0060 Нейролептики

АПС (антипсихотические средства, нейролептики) — группа психотропных средств психолептического действия, способных редуцировать психотическую симптоматику и психомоторное возбуждение (ПМВ).

Антипсихотическое действие АПС связывают преимущественно с блокадой дофаминовых D₂‑рецепторов и изменением дофаминергической нейропередачи, что в свою очередь может вызвать экстрапирамидные расстройства (ЭР) и гиперпролактинемию. Развитие тех или иных клинических эффектов блокады D₂‑рецепторов зависит от воздействия на различные дофаминергические пути в ЦНС. Угнетение передачи в мезолимбической системе ответственно за развитие собственно антипсихотического эффекта, в нигростриарной области — за экстрапирамидные побочные эффекты (нейролептический псевдопаркинсонизм), а в тубероинфундибулярной зоне — за нейроэндокринные нарушения, в т.ч. гиперпролактинемию. В мезокортикальных структурах у больных шизофренией наблюдается снижение дофаминергической активности. АПС неодинаково связываются с D₂‑рецепторами в разных структурах мозга. Одни АПС обладают сильным сродством и блокируют рецепторы на длительное время, другие, напротив, быстро высвобождаются из мест связывания. Если это происходит на уровне нигростриарной области и блокада D₂‑рецепторов ≤70%, то ЭР (паркинсонизм, дистония, акатизия) либо не развиваются, либо выражены незначительно. АПС, обладающие антихолинергической активностью, реже вызывают ЭР, поскольку холин- и дофаминергическая системы находятся в реципрокных отношениях, и блокада м₁‑холинорецепторов приводит к активизации дофаминергической передачи. На том же механизме основана способность центральных холиноблокаторов (тригексифенидил, бипериден) корригировать нейролептические ЭР. Некоторые АПС в определенном диапазоне доз (например, амисульприд в низких дозах) способны блокировать пресинаптические D_2/3‑рецепторы и парадоксально облегчать дофаминергическую передачу, в т.ч. на корковом уровне (сульпирид, амисульприд). В клинике это может проявляться в виде дезингибирующего или активирующего эффекта. Атипичные АПС могут также выраженно блокировать серотониновые 5‑НТ₂‑рецепторы, с чем связывают их способность уменьшать выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией, поскольку указанные рецепторы расположены преимущественно в коре большого мозга (особенно во фронтальных областях) и их блокада приводит к опосредованной стимуляции дофаминергической передачи. Частичные агонисты дофаминовых рецепторов (арипипразол) нормализуют дофаминергическую передачу, уменьшая ее при гиперфункции D₂‑рецепторов и увеличивая — при гипофункции.

КЛАССИФИКАЦИЯ АПС ПО ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЕ

1. Фенотиазины и другие трициклические производные:
   • алифатические (алимемазин, промазин, хлорпромазин);
   • пиперидиновые (перициазин, тиоридазин);
   • пиперазиновые (перфеназин, трифлуоперазин, флуфеназин).
2. Тиоксантены (зуклопентиксол, флупентиксол, хлорпротиксен).
3. Бутирофеноны (галоперидол, дроперидол).
4. Замещенные бензамиды (амисульприд, сульпирид, тиаприд).
5. Производные дибензодиазепина или бензотиазепина (кветиапин, клозапин, оланзапин).
6. Производные индола или диона:
   • бензизоксазола (рисперидон, палиперидон);
   • бензизотиазолилпиперазина (зипрасидон);
   • индола (сертиндол);
   • пиперазинилхинолинона (арипипразол).

Алифатические фенотиазины обладают сильной адрено- и холиноблокирующей активностью, что клинически проявляется выраженным седативным эффектом и мягким действием на экстрапирамидную систему. Пиперазиновые фенотиазины и бутирофеноны обладают слабыми адреноблокирующими и холиноблокирующими, но сильными дофаминоблокирующими свойствами; они характеризуются наиболее выраженным глобальным антипсихотическим действием и значительными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами. Пиперидиновые фенотиазины, тиоксантен и бензамиды занимают промежуточное положение и оказывают преимущественно среднее антипсихотическое действие с умеренно или слабовыраженными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами. Отдельную группу составляют атипичные АПС (амисульприд, рисперидон, клозапин, оланзапин, кветиапин и др.) с достаточно выраженным общим антипсихотическим действием с отсутствием или дозозависимыми экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами. В соответствии с современной клинико-нейрохимической классификацией выделяют 6 основных групп АПС (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-нейрохимическая классификация АПС

ЭПС — экстрапирамидные симптомы.

Общие показания. Острые и хронические психозы, ПМВ различной этиологии (шизоаффективный психоз и другие бредовые психозы, шизофрения, органические и интоксикационные психозы, включая делириозные состояния); у больных с умственной отсталостью и расстройством личности (психопатией), маниакальные состояния, ажитированная депрессия, депрессивно-бредовые состояния, некоторые обсессивно-компульсивные и соматоформные расстройства; синдром Жилля де ля Туретта, хорея и другие гиперкинетические двигательные расстройства; тяжелая бессонница, затяжная икота, некупирующаяся рвота, предоперационная премедикация, нейролептаналгезия (дроперидол). При купировании тяжелых состояний тревоги (тревожного раптуса) и бессонницы назначение АПС возможно лишь на короткий срок в качестве крайней меры при неэффективности транквилизаторов.

В спектре клинической активности АПС выделяют несколько определяющих параметров:

• глобальное антипсихотическое (инцизивное) действие — способность ЛС равномерно редуцировать различные проявления психозов и препятствовать прогредиентности заболевания;
• первичное седативное (затормаживающее) действие, необходимое для быстрого купирования галлюцинаторно-бредового или маниакального возбуждения; сопровождается глобальным депримирующим влиянием на ЦНС, в т. ч. явлениями брадипсихизма, нарушениями концентрации внимания, снижением уровня бодрствования и гипнотическим действием;
• избирательное (селективное) антипсихотическое действие связано с преимущественным воздействием на отдельные симптомы-мишени состояния, например на бред, галлюцинации, расторможенность влечений, нарушения мышления или поведения; обычно развивается вторично вслед за глобальным антипсихотическим эффектом;
• активирующее (растормаживающее, дезингибирующее и антиаутистическое) антипсихотическое действие обнаруживается прежде всего у больных шизофренией с негативной (дефицитарной) симптоматикой;
• когнитотропное влияние проявляется у атипичных АПС в способности улучшать высшие корковые функции (память, внимание, исполнительскую деятельность, коммуникативные и другие познавательные процессы);
• депрессогенное действие — способность некоторых (преимущественно седативных) АПС при длительном применении вызывать специфические (заторможенные) депрессии*;

• неврологическое действие связано с дофаминоблокирующим влиянием на экстрапирамидную систему мозга. Проявляется неврологическими нарушениями — от острых (пароксизмальных) до хронических (практически необратимых); ЭР минимальны у атипичных АПС;
• соматотропное действие связано в основном с выраженностью адреноблокирующих и антихолинергических свойств АПС; проявляется в нейровегетативных и эндокринных побочных эффектах, в т. ч. гипотензивных реакциях и гиперпролактинемии (из-за блокады D₂‑рецепторов в тубероинфундибулярной области).

 * Ряд АПС (например, кветиапин, арипипразол, оланзапин, зипрасидон, тиоридазин, флупентиксол, сульпирид) обладает определенной способностью редуцировать депрессивную симптоматику у больных шизофренией.

Наиболее важное значение при клиническом выборе АПС имеет соотношение первых двух параметров, т. е. глобального антипсихотического и первичного седативного эффектов, на основании которого выделяют:

1. группу седативных АПС (левомепромазин, хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен, перициазин и др.), которые независимо от дозы сразу вызывают определенный затормаживающий эффект;
2. АПС с мощным глобальным антипсихотическим действием, или инцизивные АПС (галоперидол, зуклопентиксол, трифлуоперазин, флуфеназин и др.), которым в малых дозах свойственны активирующие эффекты, а с увеличением дозы нарастают их купирующие психотическую (галлюцинаторно-бредовую) и маниакальную симптоматику свойства;
3. дезингибирующие АПС (сульпирид и др.), в широком диапазоне доз оказывающие растормаживающее, активирующее действие;
4. в силу особого механизма действия и спектра психотропной активности отдельную группу составляют атипичные АПС (азенапин, амисульприд, арипипразол, зипрасидон, кветиапин, клозапин, оланзапин, палиперидон, рисперидон, сертиндол и др.), которые, давая отчетливый антипсихотический эффект, не вызывают или вызывают дозозависимые ЭР и способны корригировать негативные и когнитивные нарушения у больных шизофренией (см. Атипичные АПС).

Дифференцированный подход к назначению осуществляют с учетом клинической картины, индивидуальной переносимости, а также в соответствии со спектром психотропного действия и побочных эффектов ЛС.

Выделяют три этапа терапии шизофрении.

I этап — купирующая терапия — начинается сразу же после постановки предварительного диагноза и заканчивается установлением клинической ремиссии, т.е. продолжается до существенной или полной редукции психоза. Этот этап обычно продолжается от 4 до 8 нед и включает купирование острой психотической симптоматики и нормализацию поведения больного.

II этап — долечивание или стабилизация — заключается в продолжении терапии вплоть до достижения ремиссии с полной или значительной редукцией продуктивной симптоматики, воздействии на негативную симптоматику и когнитивные нарушения, восстановлении (по возможности) прежнего уровня социальной адаптации больного. Этап может продолжаться до 6 мес от начала острой фазы заболевания.

III этап — длительная амбулаторная или поддерживающая терапия, —  включающий сохранение достигнутой редукции позитивной психотической симптоматики, влияние на негативные и когнитивные расстройства, обеспечение противорецидивного эффекта, т.е. поддержание устойчивой ремиссии, а также сохранение или восстановление возможно более высокого уровня социального функционирования больного. Этот этап определяется активностью процесса и может длиться неопределенно долго, но не менее 1 года.

Проведение длительной амбулаторной терапии облегчает применение пролонгированных форм АПС (галоперидола деканоата, зуклопентиксола деканоата, флуфеназина деканоата, флупентиксола деканоата, рисперидона микросферы, палиперидона пальмитата, см. АПС пролонгированного действия). Пролонгированная лекарственная форма АПС обеспечивают максимальную непрерывность воздействия, контроль за приемом препарата, стабильную С_пл (концентрацию вещества в плазме крови) АПС, определяющую меньшее количество побочных эффектов, а также более удобный режим приема препарата и более низкую общую стоимость лечения.

Назначение комбинации АПС (особенно вместе с атипичными АПС) не рекомендуется, поскольку возрастает риск развития побочных явлений. При сочетании галлюцинаторно-бредовой симптоматики с некупирующимся возбуждением иногда допустимо назначение в виде короткого курса 2 АПС — одного с седативным, другого с мощным антипсихотическим эффектом (например, галоперидол с левомепромазином, хлорпротиксеном или хлорпромазином) или сочетание инцизивного АПС с анксиолитиком (например, галоперидол с феназепамом или лоразепамом).

Дозы АПС подбирают индивидуально. При отсутствии ургентных показаний (например, острого психоза или сильного ПМВ) дозу обычно повышают постепенно до достижения терапевтического результата или вводят в небольшой тестовой дозе (например, 25–50 мг хлорпромазина). При отсутствии в течение 2 ч аллергических реакций или других реакций (повышение температуры тела, острые дискинезии и др.) дозу постепенно увеличивают.

При замене одного АПС другим руководствуются следующими примерными эквивалентами доз для приема п/о (так называемые аминазиновые эквиваленты) (табл. 2).

Таблица 2. Спектр психотропной активности, дозы и хлорпромазиновые (аминазиновые) эквиваленты основных АПС

Примечание. Выделены атипичные АПС.

Подбор более высоких доз должен проводиться в специализированных учреждениях. Приведенные аминазиновые эквиваленты не могут быть экстраполированы на атипичные АПС (дозы подбирают в соответствии с рекомендованными в инструкции по применению препарата) и на максимальные дозы АПС.

Отмена АПС должна производиться постепенно, под тщательным контролем врача во избежание риска развития синдрома отмены или обострения симптоматики.

Побочные эффекты. Наиболее частыми и тяжелыми являются ЭР. Риск их развития выше при лечении АПС из группы пиперазиновых фенотиазинов и бутирофенонов. Они легко распознаются, но их возникновение весьма трудно предвидеть, т.к. оно обусловлено дозой, особенностями препарата и индивидуальной чувствительностью пациента. Они включают паркинсонические симптомы (тремор, мышечная ригидность, в т.ч. симптом зубчатого колеса, двигательная заторможенность, гипомимия), которые могут нарастать постепенно; дистоническую симптоматику (гиперкинезы лица и туловища, например тортиколлис, окулогирный криз и др.), которая может наблюдаться уже после первых доз; акатизию (неусидчивость), которая может быть ошибочно расценена как усиление ПМВ вследствие основного заболевания; позднюю дискинезию, развивающуюся, как правило, при длительном применении инцизивных АПС.

Паркинсоническая симптоматика исчезает после отмены АПС или может быть уменьшена присоединением центральных холиноблокаторов, так называемых корректоров нейролептической терапии. Назначение этих ЛС для профилактики ЭР при терапии АПС не обосновано и не рекомендуется, поскольку они развиваются не у каждого больного. Кроме того, центральные холиноблокаторы могут способствовать развитию поздней дискинезии, ухудшать ее течение и вызывать нарушения памяти и лекарственную зависимость. Основную опасность представляет поздняя дискинезия, т.к. она носит необратимый характер, не исчезает после отмены терапии и практически не поддается лечению. Группой повышенного риска являются больные пожилого возраста, длительно получающие АПС в высоких дозах, что требует более частого и внимательного контроля их состояния. Редко поздняя дискинезия может развиться после кратковременного применения АПС в небольших дозах.

Артериальная гипотензия и нарушения терморегуляции — дозозависимые побочные эффекты. Могут привести к травме из-за внезапного падения или к гипотермии, особенно у пожилых; поэтому назначение АПС больным старше 70 лет должно иметь очень серьезные обоснования.

Злокачественный нейролептический синдром (акинеторигидный симптомокомплекс; центральная лихорадка; вегетативные расстройства — колебания сосудистого тонуса, тахикардия, бледность, профузный пот; недержание мочи, спутанность сознания, ступор) — редкое, но опасное для жизни состояние, которое может развиться при лечении любым АПС. Неотложные мероприятия: отмена АПС, назначение корректоров, антипиретиков, бензодиазепинов; дезинтоксикационная, инфузионная, гомеостатическая терапия; дантролен, бромокриптин. Продолжительность симптоматики (обычно 5–10 сут после отмены АПС) может существенно удлиняться при использовании пролонгированных форм АПС.

Рекомендации по купированию неблагоприятных явлений при терапии АПС представлены в табл. 3.

Таблица 3. Купирование неблагоприятных явлений антипсихотической терапии

Примечание. Назначение центральных холиноблокаторов (тригексифенидил, бипериден) для профилактики ЭР при антипсихотической терапии необоснованно и не рекомендуется, т.к. они развиваются не у каждого больного. Кроме того, центральные холиноблокаторы могут способствовать развитию поздней дискинезии и ухудшать ее течение, а также вызывать лекарственную зависимость и когнитивные нарушения.

Общие противопоказания. Гиперчувствительность, токсический агранулоцитоз в анамнезе, закрытоугольная глаукома, ДГПЖ  (для препаратов с холиноблокирующими свойствами), порфирия, паркинсонизм, феохромоцитома (для бензамидов), аллергические реакции на АПС в анамнезе, тяжелая печеночная недостаточность и/или почечная недостаточность, заболевания ССС в стадии декомпенсации, острые лихорадочные состояния, интоксикация веществами, угнетающими ЦНС, кома, беременность, кормление грудью (особенно производные фенотиазина).

Лечение АПС должно проводиться врачом-психиатром, за исключением ургентных случаев оказания первой помощи при остром ПМВ и неэффективности анксиолитиков. Используют парентеральное введение седативных АПС в купирующих дозах с последующим контролем АД в первые часы после введения и скорейшим направлением пациента к психиатру.

Традиционные АПС

Хлорпромазин (chlorpromazine)* [I, II]

* Хлорпромазин приводится первым, поскольку является родоначальником нейролептиков и базовым АПС; все остальные ЛС располагаются по алфавиту.

Показания. Шизофрения и другие психозы, ПМВ, гипоманиакальные и маниакальные состояния, острые галлюцинаторно-бредовые синдромы, психозы с проявлениями агрессивности; возбуждение при деменции и умственной отсталости [A]; выраженная тревога, состояния страха, эмоционального напряжения; подготовка к анестезии, потенцирование анестезии; обезболивание родов, эклампсия; купирование тяжелой рвоты; иногда применяют для купирования эпилептического статуса (при неэффективности других методов лечения).

Противопоказания. Кома вследствие применения ЛС, угнетающих ЦНС; феохромоцитома; тяжелые депрессивные расстройства (препарат провоцирует и усугубляет симптомы депрессии); острые инфекционные заболевания; печеночная недостаточность и/или почечная недостаточность (нефрит); нарушения функции кроветворных органов; микседема; прогрессирующие системные заболевания головного и спинного мозга; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (ЯБЖДК) в период обострения (при приеме п/о); декомпенсированные заболевания ССС; тромбоэмболическая болезнь; инсульт; лейкопения; острый период ЧМТ; ДГПЖ; закрытоугольная глаукома; беременность, кормление грудью.

Побочные эффекты. Вялость, апатия, выраженные сонливость и слабость; гипотермия; головокружение; диспепсические явления, желтуха и нарушения функции печени; угнетение костномозгового кроветворения (анемия, агранулоцитоз и др.); ЭР, поздние дискинезии; изменения ЭЭГ, судороги; антихолинергические: сухость во рту, запор, затрудненное мочеиспускание, диплопия; кардиоваскулярные: артериальная гипотензия, тахикардия, аритмия, изменения ЭКГ; угнетение дыхательного центра; эндокринные: нарушения менструального цикла, галакторея, гинекомастия, гиперпролактинемия, импотенция, прибавка массы тела (МТ); аллергическая реакция (в т.ч. фотосенсибилизация, ангионевротический отек, контактная аллергия); олигурия, пигментация кожи, помутнение хрусталика и роговицы; злокачественный нейролептический синдром. При парентеральном введении: раздр