Видора^® микро

Содержание

product monograph и www.rxlist.com, 2021.

Дроспиренон — кристаллический порошок от белого до кремового цвета. Практически нерастворим в воде, умеренно растворим в метаноле, свободно растворим в дихлорметане. Молекулярная масса 366,50 Да.

Этинилэстрадиол — порошок от белого до практически белого цвета. Легко растворим в диоксане, диэтиловом эфире, ацетоне и этаноле, растворим в хлороформе и практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 296,41 Да.

Механизм действия

Комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол представляет собой монофазный КПК, содержащий активные ингредиенты дроспиренон и этинилэстрадиол. На рынок выпускаются препараты с содержанием компонентов комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол, 3+0,03 и 3+0,02 мг, которые имеют некоторые различия в свойствах и применении. Более подробная информация содержится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

КПК действуют путем подавления образования и секреции гонадотропинов. Хотя основной механизм этого действия — подавление овуляции, другие эффекты включают изменения цервикальной слизи (затруднение входа сперматозоидов в матку) и эндометрия (снижение вероятности имплантации).

Дроспиренон является аналогом спиронолактона и обладает антиминералокортикоидным действием. Доклинические исследования на животных и in vitro показали, что дроспиренон не обладает андрогенной, эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Доклинические исследования на животных также показали, что дроспиренон обладает антиандрогенной активностью.

Комбинации, содержащие эстроген, такие как дроспиренон + этинилэстрадиол, увеличивают уровень ГСПГ в крови, который обладает способностью связываться и таким образом инактивировать андрогены, такие как тестостерон. Кроме того, антиандрогенная активность дроспиренона частично противодействует воздействию эндогенных андрогенов, блокируя связывание дигидротестостерона на уровне рецепторов, что делает возможным его применение для лечения угрей. Дроспиренон также способствует уменьшению отека стенки сального фолликула во второй половине менструального цикла, которая частично ответственна за обострение воспалительных поражений в этой фазе цикла.

Фармакодинамика

Дроспиренон подавляет овуляцию и развитие фолликулов при пероральной пороговой дозе 2 мг. Дроспиренон в дозе 3 мг в комбинации с 0,03 мг этинилэстрадиола показал оптимальный результат в подавлении овуляции и контроле менструального цикла.

Дроспиренон проявлял активность антагониста альдостерона при дозах 2 мг/сут у здоровых добровольцев. Активность ренина и концентрации альдостерона в плазме крови были увеличены, так же как и выведение метаболитов альдостерона. Выведение Na⁺ временно увеличивалось при применении дроспиренона (2 или 3 мг) отдельно или в комбинации с этинилэстрадиолом (0,03 мг). Сывороточная концентрация Na⁺ и K⁺ не изменялась. Эффективность дроспиренона была в среднем в 6,6 раза выше, чем у спиронолактона, при использовании соотношения Na⁺/K⁺ в моче в качестве основного индикатора антагонистического действия на альдостерон.

Дроспиренон (2, 3 или 4 мг) в комбинации с этинилэстрадиолом (0,03 мг) оказал благоприятное влияние на липидный профиль, увеличивая уровень ЛПВП и незначительно снижая уровень ЛПНП. Общее содержание Хс оставалось без изменений. Кроме того, толерантность к глюкозе в пероральном тесте оставалась неизменной или была немного уменьшена.

Дроспиренон не влиял на биосинтез ГСПГ, и его совместное применение с этинилэстрадиолом (0,03 мг) приводило к существенному увеличению уровня ГСПГ и глобулина, связывающего кортизол.

In vitro дроспиренон имеет низкую аффинность к ГСПГ и совсем не связывается с глобулином, связывающим кортизол.

В двух исследованиях оценивалось влияние комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в дозе 3+0,02 мг на подавление активности яичников путем измерения размера фолликула с помощью трансвагинального УЗИ и анализа уровня сывороточных гормонов (прогестерон и эстрадиол) в течение двух циклов лечения (21-дневный период таблеток с действующими веществами плюс 7-дневный период без таблеток). Более 90% пациенток в этих исследованиях продемонстрировали торможение овуляции. В одном исследовании сравнивали эффект комбинации (3+0,02 мг) при двух различных режимах дозирования (24-дневный период приема таблеток плюс 4-дневный период без таблеток по сравнению с 21-дневным периодом приема таблеток плюс 7-дневный период без таблеток) на подавление активности яичников в течение двух циклов лечения. Во время первого цикла не было пациенток с овуляцией (0 из 49, 0%) при 24-дневном режиме дозирования по сравнению с 1 пациенткой (1 из 50, 2%) при 21-дневном режиме. После учета преднамеренных ошибок дозирования (3 пропущенных активных таблетки в дни с 1-го по 3-й) во втором цикле лечения у 1 пациентки (1 из 49, 2%) при 24-дневном режиме наблюдалась овуляция по сравнению с 4 пациентками (4 из 50, 8%) при 21-дневном режиме дозирования.

Фармакокинетика

Абсорбция

Абсолютная биодоступность дроспиренона из комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол составляет около 76%, этинилэстрадиола — примерно 40%, что является результатом пресистемной конъюгации и эффекта первого прохождения через печень. Абсолютная биодоступность комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол не оценивалась. Концентрация дроспиренона и этинилэстрадиола в сыворотке крови достигала пикового уровня в течение 1–3 ч после приема. После однократного приема комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в виде таблеток относительная биодоступность, по сравнению с приемом суспензии, составляла 107 и 117% для дроспиренона и этинилэстрадиола соответственно.

Фармакокинетика дроспиренона пропорциональна дозе после приема разовых доз в диапазоне от 1 до 10 мг. После ежедневного приема комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в таблетках C_ss дроспиренона наблюдалась через 8–10 дней. После многократного применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол наблюдалось 2–3-кратное увеличение значений C_max и AUC_0–24 дросперидона в сыворотке крови.

Для этинилэстрадиола состояние равновесия достигается во второй половине цикла лечения. После ежедневного приема комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол значения C_max и AUC_0–24 этинилэстрадиола в сыворотке крови увеличиваются примерно в 1,5–2 раза. Скорость абсорбции дроспиренона и этинилэстрадиола после однократного приема двух таблеток комбинации снижалась при приеме пищи с высоким содержанием жира, при этом C_max в сыворотке крови уменьшалась примерно на 40% для обоих компонентов. Однако степень абсорбции дроспиренона оставалась без изменений. В противоположность этому, степень абсорбции этинилэстрадиола снижалась примерно на 20% в условиях приема пищи.

Таблица 1

Средние фармакокинетические параметры комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол (дроспиренон 3 мг и этинилэстрадиол 0,03 мг)

NA — данные отсутствуют.

Таблица 2

Фармакокинетические параметры комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол (дроспиренон 3 мг и этинилэстрадиол 0,02 мг)

NA — данные отсутствуют.

Распределение

Уровень дроспиренона и этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается в две фазы. Кажущийся V_d дроспиренона составляет примерно 4 л/кг, а этинилэстрадиола — примерно 4–5 л/кг.

Дроспиренон не связывается с ГСПГ или глобулином, связывающим кортизол, но примерно на 97% связывается с другими белками сыворотки крови. Многократное применение в течение более 3 циклов не приводило к изменению свободной фракции (по измерению C_min). Этинилэстрадиол в высокой степени, но неспецифически связывается с сывороточным альбумином (примерно 98,5%) и вызывает увеличение концентрации как ГСПГ, так и глобулина, связывающего кортизол, в сыворотке крови. Влияние этинилэстрадиола на ГСПГ и глобулин, связывающий кортизол, не зависит от дозы дроспиренона в ее диапазоне от 2 до 3 мг.

Метаболизм

Установлено, что два основных метаболита дроспиренона, обнаруженные в плазме крови человека, представляют собой кислотную форму дроспиренона, образующегося при раскрытии лактонового кольца, и 4,5-дигидродроспиренон-3-сульфат, который образуется в результате восстановления и последующего сульфатирования. Было показано, что эти метаболиты не являются фармакологически активными. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму, катализируемому CYP3A4.

Этинилэстрадиол подвержен значительному метаболизму в кишечнике и печени при первом прохождении. Этинилэстрадиол и его окислительные метаболиты в основном конъюгированы с глюкуронидом или сульфатом. CYP3A4 в печени отвечает за 2-гидроксилирование, которое является основной окислительной реакцией. 2-гидроксиметаболит далее подвергается метилированию и глюкуронизации перед выведением с мочой и калом.

Экскреция

Уровень дроспиренона в сыворотке крови характеризуется T_1/2 в конечной фазе, составляющим приблизительно 30 ч после однократного и многократного приема. Экскреция дроспиренона почти завершается через десять дней, и количество его, выделяемое с калом, немного выше, чем выделяемое с мочой. Дроспиренон интенсивно метаболизируется, и только следовые количества неизмененного дроспиренона выводятся с мочой и калом. В моче и кале обнаружено как минимум 20 различных метаболитов. От 38 до 47% метаболитов в моче представляли собой конъюгаты с глюкуронидом и сульфатом. В кале от 17 до 20% метаболитов выводились в виде глюкуронидов и сульфатов.

T_1/2 этинилэстрадиола в конечной фазе составляет примерно 24 ч. Этинилэстрадиол не выводится в неизмененном виде. Этинилэстрадиол выводится с мочой и калом в виде глюкуронидных и сульфатных конъюгатов и подвергается энтерогепатической циркуляции.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол установлены у женщин репродуктивного возраста. Применение этой комбинации перед менархе не показано.

Пожилой возраст. Комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол не показана для женщин в постменопаузе.

Раса. Не наблюдалось клинически значимого различия фармакокинетических параметров дроспиренона и этинилэстрадиола у представительниц монголоидной расы по сравнению с европеоидной (возраст 25–35 лет) при ежедневном применении этой комбинации в дозировке 3+0,02 мг в течение 21 дня. Другие этнические группы специально не изучались.

Печеночная недостаточность. Комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол противопоказана пациенткам с печеночной недостаточностью (см. «Меры предосторожности»»).

Средняя экспозиция дроспиренона у женщин с умеренной печеночной недостаточностью примерно в три раза выше, а средний терминальный T_1/2 в 1,8 раза больше, чем у пациенток с нормальной функцией печени. Применение комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол не изучалось у женщин с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол противопоказана пациентам с почечной недостаточностью (см. «Меры предосторожности»).

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дроспиренона (3 мг/сут в течение 14 дней) и на уровень калия в сыворотке крови изучали у женщин (n=28, возраст 30–65 лет) с нормальной функцией почек и легкой или умеренной почечной недостаточностью. Все пациенты находились на диете с низким содержанием калия. В ходе исследования 7 человек продолжили прием калийсберегающих ЛС для лечения основного заболевания. На 14-й день (состояние равновесия) уровень дроспиренона в сыворотке крови у пациентов с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина 50–80 мл/мин) были сопоставим с таковым в группе пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин). Уровень дроспиренона в сыворотке был в среднем на 37% выше в группе с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–50 мл/мин) по сравнению с таковыми в группе с нормальной функцией почек. Лечение дроспиреноном хорошо переносилось пациентами всех групп. Дроспиренон не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке крови. Хотя гиперкалиемия не наблюдалась в этом исследования, у пяти из семи пациентов, которые продолжали использовать калийсберегающие ЛС во время исследования, средний уровень калия в сыворотке увеличился до 0,33 мэкв/л. Поэтому существует возможность развития гиперкалиемии у пациентов с почечной недостаточностью, у которых уровень калия в сыворотке крови находится в верхнем референсном диапазоне и которые одновременно принимают калийсберегающие ЛС.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенный потенциал дроспиренона, отдельно и в комбинации с этинилэстрадиолом, изучали на самках мышей и крыс после ежедневного внутрижелудочного введения в течение 24 мес дроспиренона в дозе 10 мг/кг/сут одного или вместе с этинилэстрадиолом в дозе 1+0,01; 3+0,03 и 10+0,1 мг/кг/сут (0,1–2 раза от экспозиции женщин для AUC дроспиренона при приеме ими контрацептивной дозы). В группе, получавшей только высокую дозу дроспиренона, наблюдалось увеличение числа  раковых образований Гардеровой железы. В аналогичном исследования на крысах, которые получали дозу только дроспиренона 10 мг/кг/сут или дроспиренон + этинилиэстрадиол 0,3+0,003, 3+0,03 и 10+1 мг/кг/сут (от 0,8 до 10 раз от дозы контрацептива, принимаемого женщинами), наблюдалось увеличение заболеваемости доброкачественными и злокачественными феохромоцитомами надпочечников в группе, получавшей высокие дозы дроспиренона. Исследования мутагенной активности дроспиренона, проведенные in vivo и in vitro, никаких признаков его мутагенной активности не показали. Не наблюдалось канцерогенности после двух лет введения дроспиренона в виде монопрепарата у мышей или крыс. Смертность у крыс увеличивалась при наивысшей дозе дроспиренона. Повышенное потребление пищи крысами, приводящее к увеличению массы тела, рассматривалось как причина сокращения продолжительности их жизни. В исследовании на мышах не было выявлено влияния на выживаемость животных после введения дроспиренона.

Туморогенные эффекты комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол у мышей проявлялись в увеличении случаев развития аденомы гипофиза при всех дозах, опухолей молочной железы при средних и низких дозах и аденокарциномы матки при средних и высоких дозах по сравнению с контролем. Аналогичный профиль развития опухоли (однако количественно более выраженный, в особенности в гипофизе) наблюдался в группах, получавших только этинилэстрадиол. Поскольку дроспиренон в монотерапии не вызывал образования опухолей, канцерогенный потенциал комбинации был приписан этинилэстрадиолу.

Введение крысам комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол привело к увеличению случаев развития аденомы печени при высокой дозе и опухолей печени при средней дозе позднее. Подобный эффект в отношении индукции опухоли печени наблюдался в группах, получавших только этинилэстрадиол. Поэтому это воздействие на печень можно объяснить действием этинилэстрадиола.

По сравнению с контрольной группой, тенденция к увеличени частоты развития аденомы эндометрия с сопутствующим снижением частоты развития аденокарциномы матки наблюдалась у животных, которым вводили низкие дозы комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол. В группах, получавших средние и высокие дозы этой комбинации, не было отмечено случаев развития аденомы эндометрия или аденокарциномы, т.е. наблюдалось снижение частоты развития опухоли матки ниже контрольного уровня. Отчетливое увеличение случаев развития опухоли матки отмечалось при введении этинилэстрадиола отдельно в средних доза позднее. Таким образом, наличие дроспиренона в комбинации, по-видимому, приводит к подавлению отрицательного эстрогенного действия на матку. Введение этинилэстрадиола в высоких дозах приводит к увеличению числа случаев развития аденокарциномы молочных желез. Этот эффект также полностью нейтрализуется дроспиреноном в комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол.

Не выявлено мутагенное действие дроспиренона in vitro на бактерии (Salmonella typhimurium, Escherichia coli) или клетки млекопитающих (лимфоциты человека, китайский хомяк) при внешней метаболической активации или без нее. Дроспиренон не увеличивал появление микроядерных эритроцитов in vivo после однократного внутрижелудочного введения в дозе 1000 мг/кг мышам.

Дроспиренон дозозависимо увеличивал внеплановый синтез ДНК в первичных гепатоцитах самок крыс in vitro в концентрации от 10 до 60 мкг/мл. Внутрижелудочное введение дроспиренона в дозе 10 мг/кг/сут крысам в течение 14 последовательных дней приводило к образованию двух форм ДНК-аддуктов в печени самцов и самок крыс. В исследовании канцерогенности низкий уровень трех ДНК-аддуктов, ассоциированный с введением дроспиренона, также наблюдался в печени самок мышей, получавших дроспиренон в дозе 10 мг/кг/сут в виде монотерапии или в комбинации с этинилэстрадиолом в дозе 0,1 мг/кг/сут. В противоположность этим результатам, наблюдавшимся в печени грызунов, результаты исследования in vitro в срезах печени человека, проведенного с применением дроспиренона в дозе 5 мкг/мл, не показали потенциала дроспиренона к образованию ДНК-аддукта в тканях человека. Учитывая отсутствие образования опухолей печени, связанных с введением дроспиренона мышам и крысам, биологическая значимость этого взаимодействия с ДНК в печени грызунов относительно оценки рисков у человека вызывает сомнения.

Репродуктивная токсичность дроспиренона в монотерапии и в комбинации с этинилэстрадиолом изучалась на крысах, кроликах и обезьянах после внутрижелудочного введения. Как и ожидалось, исходя из фармакологической активности комбинации эстроген + прогестаген, нарушения эстрального цикла и временное нарушение фертильности наблюдались у крыс при лечении в течение 6 нед до спаривания при введении доз 5 мг/кг/сут дроспиренона и 0,05 мг/кг/сут этинилэстрадиола и выше. Пред- и послеимплантационные потери значительно увеличивались при введении 10 мг/кг/сут дроспиренона и 0,1 мг/кг/сут этинилэстрадиола во время предимплантационной фазы беременности у крыс.

Не наблюдалось тератогенности после внутрижелудочного введения дроспиренона, отдельно или в комбинация с этинилэстрадиолом, самкам крыс, кроликов и/или обезьян до спаривания или во время беременности. Наблюдалась связанная с применением ЛС материнская токсичность, характеризовавшаяся снижением прибавки массы тела (крысы) и периодической рвотой (обезьяны). Частота абортирования увеличивалась после приема высоких доз дроспиренона (100 мг/кг/сут) беременными кроликами, и дозозависимое увеличение числа случаев преждевременного прекращения беременности произошло после его введения обезьянам во всех дозах. Эмбриотоксичность и небольшая задержка внутриутробного развития плода (например, задержка окостенения стоп, сегмента грудины, позвонков, неполное окостенение черепа, небольшое увеличение висцеральных патологий) наблюдались у крыс и кроликов при дозах дроспиренона 15 и 100 мг/кг/сут соответственно.

Вирилизация плодов женского пола (приписываемая действию этинилэстрадиола) и феминизация плодов мужского пола (приписываемая действию дроспиренона) наблюдались после введения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол беременным крысам с 14-го по 21-й день беременности, начиная с доз 5 + 0,05 и 15 + 0,15 мг/кг соответственно.

Длительное или неполное родоразрешение или неспособность к родоразрешению наблюдались при введении комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол крысам с 15-го дня беременности до 3-го дня после родов. В исследовании пери- и постнатального развития на крысах, лечение в период 15–18 дней беременности и 1–22 дней после родов вызывало дозозависимую задержку постнатального развития (масса тела, физикальные и функциональные параметры) и повышение смертности в первом поколении потомства. Эти нарушения связывались с негативным влиянием дроспиренона и/или этинилэстрадиола на лактогенез и секрецию молока.

Снижение репродуктивной способности потомства первого поколения наблюдалось при дозе 45 мг/кг/сут дроспиренона + 0,45 мг/кг/сут этинилэстрадиола. Это снижение было приписано нарушению развития половых органов у потомства мужского пола, вызванному антиандрогенной активностью дроспиренона.

Клинические исследования

Контрацепция

Дозировка 3+0,03 мг. Эффективность контрацепции комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол была продемонстрирована в трех базовых открытых многоцентровых клинических исследованиях с участием женщин от 16 до 40 лет (см. таблицу 3).

Таблица 3

Эффективность контрацепции комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в трех базовых клинические исследованиях

¹ Скорректировано на исключение одновременного использования других противозачаточных средств.

Из 14 беременностей, отмеченных во время применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол, в 11 случаях зафиксированы сопутствующие факторы (в т.ч. пропущенный прием, диарея), которые могли снижать контрацептивный эффект. Эти случаи могут рассматриваться как ошибка пользователя.

Дозировка 3+0,02 мг. В первичном исследовании эффективности контрацепции комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол (3+0,02 мг) продолжительностью до 1 года участвовали 1027 пациенток, и завершено 11480 28-дневных циклов применения. Возраст пациенток включал диапазон от 17 до 36 лет. По расовой принадлежности 87,8% были представительницами европеоидной расы, 4,6% латиноамериканцами, 4,3% афроамериканками, 1,2% монголоидной расы и 2,1% других этнических групп. Женщины с ИМТ более 35 были исключены из исследования. Частота наступления беременности (индекс Перля) составляла 1,41 (95% ДИ: 0,73; 2,47) на 100 пациенто-лет применения по результатам 12 беременностей, наступивших после начала лечения и в течение 14 дней после последней дозы, у женщин в возрасте 35 лет и младше во время циклов, в которых не использовались никакие другие формы контрацепции.

Лечение предменструального дисфорического синдрома

Дозировка 3+0,02 мг. Два многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследования были проведены для оценки эффективности применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в дозировке 3+0,02 мг при лечении симптомов предменструального дистрофического синдрома. В исследование были включены женщины в возрасте 18–42 лет, отвечающие критериям DSM-IV на основе проспективных данных по ежедневной оценке их симптомов. В обоих исследованиях измеряли лечебный эффект с использованием шкалы ежедневных записей серьезности проблем по оценке пациента по диагностическим критериям DSM-IV. В первичном исследовании с параллельными группами 384 женщин репродуктивного возраста с предменструальным дистрофическим синдромом были рандомизированы для применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в дозировке 3+0,02 мг или плацебо в течение 3 менструальных циклов. Поддерживающее исследование с перекрестным дизайном было преждевременно прекращено из-за трудностей с набором пациентов для включения. В общей сложности 64 женщины репродуктивного возраста с симптомами предменструального дистрофического синдрома получали исследуемую комбинацию или плацебо продолжительностью до 3 циклов, за которыми следовал период вымывания, а затем переход к альтернативному лечению в течение 3 циклов. Эффективность оценивалась в обоих исследованиях по отклонению от исходного уровня во время лечения с использованием суммы баллов по первым 21 пунктам ежедневного отчета о серьезности проблем. Каждый из 21 пункта был оценен по шкале от 1 (отсутствие) до 6 (максимально), максимальное число баллов составляло 126. В обоих испытаниях у женщин, получавших комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол в дозировке 3+0,02 мг, наблюдалось статистически значимое улучшение их ежедневных оценок серьезности проблем. В первичном исследовании среднее снижение (улучшение) по сравнению с исходным уровнем составило 37,5 балла у женщин, принимавших комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол в дозировке 3+0,02 мг, по сравнению с 30 баллами у женщин, принимавших плацебо.

Лечение угрей

Дозировка 3+0,03 мг. Эффективность применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол при лечении акне средней степени тяжести была продемонстрирована в двух базовых двойных слепых сравнительных многоцентровых клинических исследованиях с участием женщин 16–40 лет.

Исследование A07158. Основными задачами исследования было сравнение эффективности комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол с трехфазным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола и 0,18; 0,215 и 0,25 мг норгестимата, с точки зрения относительного изменения воспалительного поражения (папулы + пустулы + узелки), относительного изменения общего количестве поражений (папулы + пустулы + узелки + открытые и закрытые комедоны) и доли пациентов, которые показали улучшение, в соответствии с общей оценкой исследователя от рандомизации до цикла 6.

Женщины были рандомизированы для приема комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол (n=568) или трехфазного контрацептива (n=586) в течение 6 курсов лечения.

Относительное изменение (снижение) от исходного уровня к 6-му циклу среднего значения числа воспалительных поражений составило 73,4% для комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол по сравнению с 71% для трехфазного контрацептива (p<0,001) во всей популяции.

Относительное изменение (снижение) от исходного уровня к циклу 6 среднего значения общего числа поражений составило 67,6% для комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол и 64,3% для трехфазного контрацептива во всей популяции.

По общей оценке исследователя, в популяции исследуемых пациентов наблюдалось улучшение угревой сыпи у пациентов, получавших дроспиренон + этинилэстрадиол (95,6%), по сравнению с трехфазным контрацептивом (92,1%).

Исследование AM80В. В этом многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании сравнивали действие комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол с таковым для комбинации этинилэстрадиол (0,035 мг) и ципротерона ацетат (2 мг) (EE/CPA). Исследование было проведено в течение 9 циклов лечения. Было рандомизировано всего 128 женщин с акне (16–33 года, как минимум 8 с папулопустулезными поражениями на лице). Лечение комбинацией дроспиренон + этинилэстрадиол (n=82) или EE/CPA (n=43) было назначено в соотношении 2:1. Количество очагов угревой сыпи оценивалось как первичная переменная. После девяти циклов лечения среднее количество угревых высыпаний снизилось на 37,51% в группе дроспиренон + этинилэстрадиол и на 35,03% в группе EE/CPA среди назначенных для лечения пациентов (p=0,0006).

Дозировка 3+0,02 мг. В двух многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях 889 пациенток в возрасте от 14 до 45 лет с акне средней степени тяжести получали комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол (3+0,02 мг) или плацебо в течение шести 28-дневных циклов. Основными конечными точками эффективности были процентное изменение воспалительных поражений, невоспалительных поражений, общих поражений и доля «чистых» или «почти чистых» пациенток по шкале статической глобальной оценки исследователя (ISGA) на 15-й день цикла 6 (таблица 4).

Таблица 4

Эффективность комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол (3+0,02 мг) при лечении акне¹

¹ Оценка на 15-й день 6-го цикла, последнее наблюдение выполнено для назначенной к лечению популяции.

Дозировка 3+0,03 мг

Предотвращение беременности.

Дозировка 3+0,02 мг

Предотвращение беременности; лечение предменструального дистрофического синдрома у женщин, которые предпочитают использовать КПК в качестве метода контрацепции; лечение угревой сыпи (acne vulgaris) средней степени тяжести у женщин в возрасте не менее 14 лет, после наступления менархе, у которых нет известных противопоказаний к гормональной контрацепции. Комбинацию следует использовать для лечения акне только в том случае, если пациентка желает применять КПК для контроля над рождаемостью.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Гиперчувствительность.

Тромбофлебит или тромбоэмболические нарушения в анамнезе; нарушения мозгового кровообращения в настоящее время или в анамнезе; инфаркт миокарда или ишемическая болезнь сердца в настоящее время или в анамнезе; порок клапанов сердца с осложнениями; продромальный период тромбоза (например, преходящая ишемическая атака, стенокардия) в настоящее время ли в анамнезе; серьезные или множественные факторы риска развития артериального или венозного тромбоза:

- тяжелая АГ (≥160/100 мм рт.ст.);

- наследственная или приобретенная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, такая как мутация фактора Лейдена и устойчивость к активированному протеину C, дефицит антитромбина III, дефицит протеина C, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт);

- тяжелая дислипопротеинемия;

- курение в возрасте старше 35 лет;

- сахарный диабет с поражением сосудов;

- серьезное хирургическое вмешательство, связанное с повышенным риском развития послеоперационной тромбоэмболии;

- длительная иммобилизация.

Активное заболевание печени или наличие в анамнезе или в настоящее время доброкачественных или злокачественных опухолей печени; известная или подозреваемая карцинома молочной железы; карцинома эндометрия или другая известная или предполагаемая эстрогензависимая неоплазия; невыявленное аномальное вагинальное кровотечение; стероидозависимая желтуха; холестатическая желтуха; желтуха при беременности в анамнезе; любое поражение глаза, вызванное офтальмологическим сосудистым заболеванием, например частичная или полная потеря зрения или дефект полей зрения; мигрень с очаговой аурой в настоящее время или в анамнезе; панкреатит в анамнезе или в настоящее время, если он связан с тяжелой гипертриглицеридемией; почечная недостаточность; печеночная дисфункция; надпочечниковая недостаточность; известная или подозреваемая беременность.

Беременным женщинам нельзя принимать пероральные контрацептивы. Если беременность наступила во время применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол дальнейший прием необходимо прекратить. Однако, если зачатие произошло во время приема КПК, нет убедительных доказательств, что эстроген и прогестин, содержащиеся в комбинации, могут повредить развивающемуся ребенку. Один ребенок родился с атрезией пищевода. Причинно-следственная связь с дроспиреноном и этинилэстрадиолом не установлена.

У кормящих грудью женщин использование КПК приводит к тому, что гормональные компоненты выделяются с грудным молоком и могут снизить его количество и качество. Если пероральное противозачаточное средство назначается после установления лактации, по всей видимости, влияние на количество и качество молока отсутствует. Нет доказательств того, что низкие дозы перорального контрацептивы вредны для грудного ребенка. При возможности кормящей матери следует посоветовать не принимать КПК, а использовать другие методы контрацепции, пока она полностью не отлучит ребенка от груди. После перорального приема комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол примерно 0,02% дозы дроспиренона выделялось с грудным молоком рожениц в течение 24 ч. Это дает максимальную суточную дозу дроспиренона для младенца около 3 мкг.

Обзор побочных действий

Повышенный риск следующих серьезных побочных реакций был связан с применением КПК: артериальная и венозная тромбоэмболия, рак молочной железы, доброкачественные и злокачественные опухоли печени, кровоизлияние в мозг, церебральный тромбоз, врожденные аномалии, заболевание желчного пузыря, АГ, тромбоз брыжейки, инфаркт миокарда, нервно-глазные поражения (например, тромбоз вен сетчатки), легочная эмболия, тромбофлебит.

Сообщалось также о других побочных реакциях у пациентов, получавших КПК. Тошнота и рвота, обычно наиболее частые побочные реакции, возникают примерно у ≤10% пациентов в течение первого цикла. Менее часто или редко возникали следующие реакции: боль в животе, аменорея во время и после применения, ангионевротический отек (экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомы ангионевротического отека у женщины с наследственным ангионевротическим отеком), нарушения слуха, прорывное кровотечение, изменения молочной железы (болезненность, увеличение и секреция), катаракта, изменение аппетита, изменение кривизны роговицы (увеличение крутизны), изменения либидо, изменение менструального цикла, изменение веса (увеличение или уменьшение), изменения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность, хлоазма или мелазма, которые могут сохраняться, холестатическая желтуха, хорея, болезнь Крона, циститоподобный синдром, депрессия, диарея, головокружение, дисменорея, отек, эндоцервикальная гиперплазия, многоформная эритема, узловатая эритема, желчнокаменная болезнь, желудочно-кишечные симптомы (например, спазмы в животе и вздутие живота), головная боль, гемолитико-уремический синдром, геморрагическая сыпь, гестационный герпес, гирсутизм, гиперчувствительность, гипертриглицеридемия (повышенный риск развития панкреатита при применении КПК), гипертония, нарушение функции почек, увеличение размера лейомиомы матки, непереносимость контактных линз, желтуха, связанная с холестазом, нарушение функции печени, выпадение волос на голове, мигрень, нервозность, неврит зрительного нерва, потеря слуха, связанная с отосклерозом, панкреатит, порфирия, возможное снижение лактации при применении сразу после родов, предменструальный синдром, кожный зуд, связанный с холестазом, сыпь (аллергическая), синдром Рейно, пониженная толерантность к углеводам, тромбоз сетчатки глаза, ринит, кровянистые выделения, хорея Сиденхена, СКВ, временное бесплодие после прекращения применения, язвенный колит, крапивница, вагинальный кандидоз, выделения из влагалища, вагинит.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном исследовании, может не отражать показатели, наблюдаемые на практике, и результаты других клинических исследований. Информация о побочных реакциях, полученная по результатам клинических исследований, полезна для их общей оценки и приблизительной оценки их частоты.

Сообщалось о следующих наиболее частых побочных реакциях при применении комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол, которые отмечались во время клинических иследований у >1% пациентов и которые могут быть или не быть связаны с применением этой комбинации: головная боль, нарушение менструального цикла, боль в груди, боль в животе, тошнота, лейкорея, гриппоподобный синдром, угри, вагинальный монилиаз, депрессия, диарея, астения, дисменорея, боль в спине, инфекция, фарингит, межменструальное кровотечение, мигрень, рвота, головокружение, нервозность, вагинит, синусит, цистит, бронхит, гастроэнтерит, аллергическая реакция, инфекция мочевыводящих путей, кожный зуд, эмоциональная лабильность, оперативное вмешательство, сыпь, инфекция верхних дыхательных путей.

Другие побочные реакции на применение КПК в целом наблюдались в клинических исследованиях менее часто или только иногда, к ним относятся: желудочно-кишечные симптомы (например, спазмы в животе и вздутие живота), прорывное кровотечение, кровянистые выделения, изменение менструального цикла, дисменорея, аменорея во время и после применения, временное бесплодие после прекращения приема, отеки, хлоазма или меланодермия, которая может сохраняться, изменения в молочной железе (болезненность, увеличение, секреция), изменение веса (увеличение или уменьшение), гиперплазия шейки матки, возможное снижение лактации при приеме сразу после родов, холестатическая желтуха, мигрень, увеличение размеров лейомиомы матки, сыпь (аллергическая), депрессия, снижение толерантности к углеводам, вагинальный кандидоз, предменструальный синдром, непереносимость контактных линз, изменение кривизны роговицы (увеличение крутизны), катаракта, неврит зрительного нерва, тромбоз сетчатки, изменение либидо, хорея, изменение аппетита, циститоподобный синдром, ринит, головная боль, нервозность, головокружение, гирсутизм, выпадение волос на голове, многоформная эритема, узловатая эритема, геморрагическая сыпь, вагинит, порфирия, нарушение функции почек, синдром Рейно, нарушения слуха, гемолитико-уремический синдром, панкреатит.

Пострегистрационный опыт

Пострегистрационный опыт применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол свидетельствует о том, что частота спонтанных сообщений о случаях ВТЭ составляет 5,1 на 100000 женщино-лет.

Также очень редко сообщалось о следующих серьезных и неожиданных побочных реакциях у принимавших комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол, однако причинно-следственная связь с применением не установлена: панцитопения, тромбоцитопения, аритмия, ощущение сердцебиения, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, внезапная потеря слуха, глазная гипертензия, нарушение зрения, помутнение стекловидного тела, ишемический колит, гепатит, гипербилирубинемия, нарушение функции печени, снижение уровня натрия в крови, боль в костях, боль в конечностях, фиброаденома молочной железы, судороги, дизартрия, парез лица, гемипарез, гипестезия, обморок, беспокойство, нервозность, паническая реакция, киста молочной железы, гематометра из-за полипа шейки матки, астма, лейкоцитокластический васкулит, красный плоский лишай и петехии.

Сообщалось о случаях развития узловатой эритемы, многоформной эритемы и гиперчувствительности (включая такие симптомы, как сыпь, крапивница) в качестве побочных реакций, ассоциированных с применением комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол.

Кроме того, при пострегистрационном наблюдении отмечались такие побочные реакции, которые ассоциировались с применением комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол, как венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения (окклюзия периферических глубоких вен, тромбоз и эмболия/окклюзия легочных сосудов, тромбоз, эмболия, инфаркт миокарда и инсульт, не обозначенный как геморрагический) (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»). Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением данной комбинации.

О следующих неожиданных побочных эффектах также очень редко сообщалось у пациентов, принимавших комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол, однако их причинно-следственная связь не установлена: ощущение жара/холода, мышечные спазмы и подергивания мышц.

Было проведено проспективное контролируемое неинвазивное когортное исследование с активным наблюдением (EURAS), в котором сравнивали риски неблагоприятных сердечно-сосудистых и других осложнений, с�