Трувада^® (Truvada^®)

Содержание

Фотографии упаковок

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-синего цвета, на одной стороне выгравировано «GILEAD», на другой стороне — «701».

Фармакологическое действие

Механизм действия. Трувада^®  — это комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Эмтрицитабин  — нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир, нуклеозидмонофосфат (нуклеотид), аналог АМФ. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и вируса гепатита В (ВГВ).

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат, так же как и тенофовира дифосфат, являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo не наблюдалось.

Противовирусная активность in vitro

В исследованиях in vitro наблюдался синергизм противовирусной активности комбинации эмтрицитабина и тенофовира. В исследованиях комбинированного приема с ингибиторами протеазы, а также с НИОТ и ННИОТ ВИЧ наблюдался аддитивный и синергетический эффект.

Резистентность

In vitro. В исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов наблюдалась устойчивость к эмтрицитабину, обусловленная развитием мутации M184V/I, или тенофовиру, в связи с мутацией K65R. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/I, оказались также устойчивы к ламивудину, однако оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. Кроме того, замена К70Е в гене обратной транскриптазы ВИЧ-1, обусловленная тенофовиром, селектируется тенофовиром и приводит к незначительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру. При экспрессии вирусом ВИЧ-1 трех и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включающих замену M41L или L210W в гене ОТ, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарату.

In vivo — лечение ВИЧ-1. В открытом рандомизированном клиническом исследовании с участием пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1, полученных из плазмы всех пациентов с подтвержденной концентрацией РНК ВИЧ более 400 копий/мл на 48-, 96- или 144-й нед, или на момент раннего прекращения приема исследуемого препарата.

По состоянию на 144-ю нед:

- в соответствии с проведенным анализом, мутация M184V/I развилась у 2 из 19 (10,5%) изолятов, полученных у пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз, и 10 из 29 (34,5%) изолятов, проанализированных у пациентов группы, где получали ламивудин/зидовудин/эфавиренз (значение р <0,05, сравнение по точному критерию Фишера среди всех пациентов группы, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат, со всеми пациентами группы, где получали ламивудин/зидовудин);

- ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R или К70Е;

- генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом мутация вируса K103N, развилась у вируса, полученного у 13 из 19 (68%) пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз, в сравнении с 21 из 29 (72%) пациентов в группе сравнения.

In vivo — доконтактная профилактика. Образцы плазмы, полученные в ходе 2 клинических исследований ВИЧ-неинфицированных пациентов, были проанализированы на 4 варианта, экспрессирующих аминокислотные замены ВИЧ-1 (т.е. K65R, К70Е, M184V и M184I), которые потенциально обеспечивают резистентность к тенофовиру или эмтрицитабину. В одном из исследований не выявлено никаких вариантов ВИЧ-1, экспрессирующих мутации K65R, К70Е, M184V или M184I к моменту сероконверсии у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 после включения в исследование. У 3 из 10 пациентов с острой ВИЧ-инфекцией на момент включения в исследование вирусные мутации M184I и M184V обнаружены у 2 из 2 пациентов из группы, принимавшей препарат Трувада^®, и 1 из 8 пациентов из группы плацебо. В ходе другого клинического исследования не выявлено никаких вариантов ВИЧ-1, экспрессирующих мутации K65R, К70Е, M184V или M184I на момент сероконверсии у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 в ходе исследования. У 2 из 14 пациентов с острой ВИЧ-инфекцией на момент включения в исследование у 1 из 5 пациентов в группе, получавшей 245 мг тенофовира дизопроксила (в форме фумарата), выявлена мутация K65R ВИЧ, а у 1 из 3 пациентов из группы, принимавшей препарат Трувада^®, обнаружили мутацию M184V (связанную с резистентностью к эмтрицитабину).

Дети. Безопасность и эффективность препарата Трувада^® у детей в возрасте до 12 лет не изучали.

Всасывание. Биоэквивалентность 1 табл. препарата Трувада^®, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации 1 твердой капс. эмтрицитабина 200 мг и 1 табл., покрытой пленочной оболочкой, содержащей 245 мг тенофовира дизопроксила, при их одновременном применении, подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев. После приема препарата Трувада^® внутрь здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовира дизопроксила фумарат превращается в тенофовир.

C_max эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3 ч после приема натощак. Прием препарата Трувада^® с пищей приводил к задержке достижения C_max тенофовира приблизительно на 3/4 ч и увеличению значений AUC и С_max тенофовира приблизительно на 35 и 15% соответственно, при приеме с пищей с высоким или низким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира предпочтительно принимать препарат Трувада^® вместе с пищей.

Распределение. После в/в введения V_d эмтрицитабина и тенофовира составлял около 1,4 л/кг и 800 мл/кг соответственно. После приема внутрь эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир свободно распределяются в организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло менее 4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло соответственно менее 0,7 и 7,2% при концентрации тенофовира в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм. Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению в тиоловой части с образованием 3’-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9% дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2'-О-глюкуронида (около 4% дозы). В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир, не ингибируют метаболизм ЛС, происходящий с участием основных изоферментов CYP. Эмтрицитабин не ингибировал УДФ-ГТ, фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой.

Выведение. Эмтрицитабин в основном выводится почками, принятая доза обнаруживается в моче (почти 86%) и кале (около 14%). 13% принятой дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин. После приема внутрь T_1/2 эмтрицитабина составляет около 10 ч. Тенофовир главным образом выводится почками, как путем фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта. Примерно 70–80% от введенной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после в/в применения. Наблюдаемый клиренс тенофовира составлял в среднем около 307 мл/мин. Почечный клиренс составлял примерно 210 мл/мин, что превышает СКФ. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема тенофовира T_1/2 составляет приблизительно 12–18 ч.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Фармакокинетику эмтрицитабина или тенофовира у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали.

Пол. Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила фумарата) у пациентов мужского и женского пола сходна.

Раса. Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина у представителей с разным этническим происхождением. Особенности фармакокинетики тенофовира (применяемого в форме тенофовира дезопроксила фумарата) у представителей разных этнических групп не изучались.

Дети. Фармакокинетика препарата Трувада^® у детей (до 18 лет) не изучалась.

Фармакокинетику тенофовира в равновесном состоянии исследовали у 8 ВИЧ-инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) с массой тела >35 кг и у 23 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 12 лет. Экспозиция тенофовира у детей, получавших суточные дозы тенофовира дизопроксил 245 мг (в форме фумарата) внутрь или 6,5 мг/кг тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) до максимальной дозы, составлявшей 245 мг, была сходной с таковой у взрослых, получавших 1 раз в день тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг (в форме фумарата).

Исследования фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата у детей до 2 лет не проводились. В целом фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей (в возрасте от 4 мес до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Ожидается, что фармакокинетические параметры эмтрицитабина и тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила фумарата) у ВИЧ-инфицированных детей будут схожими с теми, что наблюдаются у взрослых в связи с аналогичным воздействием эмтрицитабина и тенофовира.

Нарушение функции почек. Существуют немногочисленные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушением функции почек после одновременного приема отдельных препаратов или в составе препарата Трувада^®. Фармакокинетические параметры определяли при однократном приеме 200 мг эмтрицитабина или 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата добровольцами с нарушениями функции почек различной степени тяжести, при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушения функции почек определяли по величине Cl креатинина (функция почек не нарушена, если Cl креатинина >80 мл/мин, легкое нарушение — если Cl креатинина составляет 50–79 мл/мин, нарушение средней степени — при Cl креатинина 30–49 мл/мин и тяжелое нарушение — при Cl креатинина 10–29 мл/мин). Средние значения (% CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг·ч/мл (25%) у добровольцев при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкг·ч/мл (6%), 25 мкг·ч/мл (23%) и 34 мкг·ч/мл (6%) у добровольцев с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно. Средние значения (%CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг·ч/мл (12%) у добровольцев с нормальной функцией почек до 3064 нг·ч/мл (30%), 6009 нг·ч/мл (42%) и 15985 нг·ч/мл (45%) у добровольцев с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно. Предполагается, что увеличение интервала между приемом доз препарата Трувада^® у ВИЧ-1 инфицированных пациентов с нарушением функции почек средней степени вызовет повышение пиковых концентраций в плазме крови и снижение уровней C_min, если сравнивать с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, не инфицированных ВИЧ, между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 ч до 53 мкг·ч/мл (19%), а концентрация тенофовира, в период более 48 ч, повышается до 42857 нг·ч/мл (29%). Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, противовирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции почек. В подгруппе пациентов с исходным Cl креатинина 50–60 мл/мин прием препарата 1 раз в сутки приводил к 2–4-разовому повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек. Исследования фармакокинетики эмтрицитабина и тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила фумарата) у детей с нарушением функции почек не проводились. Отсутствуют данные, на основании которых можно составить рекомендации, касающиеся дозирования (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени. Фармакокинетика препарата Трувада^® у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, не инфицированных ВГВ, с разными степенями нарушения функции печени не исследовалась. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, инфицированных ВГВ, была аналогична фармакокинетике у здоровых и ВИЧ-инфицированных пациентов. Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ, с нарушением функции печени различной степени по классификации Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения C_max и AUC_0–∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг·ч/мл соответственно, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг·ч/мл у лиц с нарушением функции печени средней степени, 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг·ч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени.

• лечение ВИЧ-1-инфекции:

- лечение ВИЧ-1-инфекции у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирусными препаратами;

- лечение ВИЧ-1-инфекции у подростков с 12 лет, имеющих резистентность к НИОТ или которым не подходят схемы лечения на основе агентов 1-й линии вследствие токсичности;

• доконтактная профилактика (ДКП):

- в сочетании со способами безопасного секса для ДКП с целью снижения риска передачи половым путем ВИЧ-1-инфекции у взрослых при повышенном риске.

• повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
• почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или ХПН, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
• одновременный прием с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или другие цитидиновые аналоги, такие как ламивудин (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»);
• одновременный прием с адефовиром (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»);
• пациенты с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо- галактозной мальабсорбцией;
• применение для доконтактной профилактики у лиц с неизвестным или положительным ВИЧ-1-статусом, пациентам с нарушением функции почек (Cl креатинина <60 мл/мин);
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлена) (для показания «Лечение ВИЧ-1-инфекции»);
• детский возраст до 18 лет (для показания «Доконтактная профилактика (ДКП)»;
• пациенты детского возраста до 18 лет с нарушением функции почек.

С осторожностью: пациенты с сахарным диабетом; пожилые пациенты (в возрасте старше 65 лет); пациенты с нарушением функции почек (см. «Особые указания»); пациенты, одновременно принимающие другие лекарственные препараты (обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, ИЛ-2, цидофовир); НПВП; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»); пациенты с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты (см. «Особые указания»); пациенты с нарушением функции почек (Cl креатинина <60 мл/мин) (для показания Лечение ВИЧ-1-инфекции); пациенты с остеопорозом, имеющие высокий риск переломов; совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»); противовирусные препараты для лечения ВГВ (см. «Взаимодействие»).

Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом эмтрицитабина или тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие эмтрицитабина и тенофовира на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости может быть рассмотрена возможность применения препарата Трувада^® во время беременности.

Исследования показали, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому не следует применять препарат Трувада^® в период кормления грудью. В целом женщинам, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность. Не имеется данных о влиянии препарата Трувада^® на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина или тенофовира на фертильность.

Внутрь, предпочтительно с едой, проглатывая целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать. Таблетку препарата Трувада^® можно принять сразу после ее растворения приблизительно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.

Назначение препарата Трувада^® должен инициировать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Дозы

Взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше и весом не менее 35 кг: 1 табл./сут.

Профилактика ВИЧ у взрослых. 1 табл./сут. В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата Трувада^® пациента следует перевести на прием отдельных препаратов эмтрицитабина или тенофовира. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению указанных препаратов.

Если прием дозы был пропущен и прошло менее 12 ч от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат Трувада^® и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы препарата Трувада^® прошло более 12 ч от обычного времени приема препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но необходимо вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в течение 1 ч после приема препарата Трувада^® возникла рвота, следует принять еще 1 табл. Если рвота возникла более чем через 1 ч после приема препарата Трувада^®, то еще одну таблетку принимать не следует.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. «Фармакодинамика»).

Нарушение функции почек

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся из организма с мочой, поэтому у лиц с нарушением функции почек отмечается более длительный период выведения эмтрицитабина и тенофовира (см. «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Взрослые с нарушением функции почек. Препарат Трувада^® следует применять у отдельных лиц с Cl креатинина менее 80 мл/мин, если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск (см. таблицу 1).

Таблица 1

Рекомендации относительно дозировок для отдельных лиц с почечной недостаточностью

Дети с нарушением функции почек. Применение препарата не рекомендуется у лиц в возрасте до 18 лет с нарушением функции почек (см. «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется (см. «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Трувада^® у детей до 12 лет пока не установлена (см. «Фармакокинетика»).

Краткие данные о профиле безопасности

ВИЧ-1-инфекция. Из побочных реакций, возможно связанных с эмтрицитабином и/или тенофовиром, в открытом рандомизированном клиническом исследовании взрослых чаще всего сообщалось о тошноте (12%) и диарее (7%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами.

ДКП. В ходе двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 2830 неинфицированных ВИЧ-1 взрослых лиц, которые получали препарат Трувада® 1 раз в сутки в качестве доконтактной профилактики, никаких новых нежелательных реакций, в связи с приемом препарата Трувада^® выявлено не было. Пациентов наблюдали в среднем в течение 71 и 87 нед соответственно. Наиболее частой нежелательной реакцией в группе препарата Трувада^® одного из исследований была головная боль (1%).

Данные о побочных реакциях в виде сводных таблиц. Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и рутинной клинической практике у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, рассматриваемые как возможно связанные с компонентами препарата Трувада^®, приводятся ниже (таблица 2) по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как очень часто( ≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/1000 до <1/100).

Таблица 2

Побочные реакции, ассоциированные с приемом препарата Трувада^® и относящиеся к отдельным компонентам препарата, на основании клинического исследования и пострегистрационного анализа

¹Указанная побочная реакция может появиться как следствие проксимальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной побочной реакции не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.

² При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) очень часто.

³Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного наблюдения, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых или клинических исследованиях с применением эмтрицитабина с участием ВИЧ-инфицированных детей, или в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, или в расширенной программе доступа к тенофовиру. Частота определялась методом статистического расчета, исходя из общего числа пациентов, получавших эмтрицитабин в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n=1563) или тенофовир в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях и в расширенной программе доступа (n=7319).

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение функции почек. Поскольку препарат Трувада^® может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контролировать их функцию (см. «Особые указания»). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов отмена тенофовира приводила к неполному восстановлению сниженного уровня Cl креатинина. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ-инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира (см. «Особые указания»).

Взаимодействие с диданозином. Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, т.к. это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40–60%, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. «Взаимодействие»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактат-ацидоза, иногда с летальным исходом.

Параметры метаболизма. В ходе антиретровирусной терапии масса тела, уровни липидов и глюкозы крови могут увеличиваться.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения (см. «Особые указания»).

Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. «Особые указания»).

Дети. В дополнение к нежелательным реакциям, о которых сообщалось при лечении взрослых пациентов, анемия (9,5%) и обесцвечивание кожи (31,8%) чаще наблюдались в клинических исследованиях эмтрицитабина у детей (в возрасте от 4 мес до 18 лет), чем у взрослых (см. «Побочные действия», табличное резюме нежелательных реакций).

Нежелательные реакции, наблюдаемые у пациентов детского возраста (от 2 до <18 лет), получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали тем, которые наблюдались при клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. «Побочные действия», табличное резюме нежелательных реакций). В клинических исследованиях ВИЧ-1-инфицированных пациентов детского возраста от 2 до <18 лет и ВГВ-инфицированных подростков в возрасте 12 лет до <18 лет сообщалось о снижении МПК у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат (см. «Особые указания»).

89 ВИЧ-1-инфицированных пациентов детского возраста (диапазон от 2 до 15 лет) получали тенофовира дизопроксил фумарат в среднем в течение 313 нед. Четыре пациента прекратили лечение в связи с нежелательными реакциями, соответствовавшими тубулопатии проксимального типа.

Другие особые группы пациентов

Лица с нарушением функции почек. Поскольку тенофовир может вызывать поражение почек, взрослым лицам с нарушением функции почек, принимающим препарат Трувада^®, рекомендуется постоянный контроль функции почек (см. «Особые указания» и «Способ применения и дозы»).

Ко-инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС. Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира у ограниченного количества ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ко-инфицированы ВГВ или ВГС, был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее, как ожидалось, повышение активности ACT и АЛТ у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.

Обострения гепатита после прекращения лечения. У пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ отмечались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения лечения (см. «Особые указания»).

Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых. Поскольку в препарате Трувада^® содержится эмтрицитабин и тенофовир, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими активными веществами, могут возникать также при применении препарата Трувада^®.

Прием эмтрицитабина вместе с тенофовиром не влиял на фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира в равновесном состоянии, в отличие от приема каждого препарата в отдельности.

Исследования in vitro, а также клинические исследования фармакокинетических взаимодействий подтвердили низкую вероятность СУР450-опосредованных взаимодействий между эмтрицитабином и тенофовиром с другими лекарственными препаратами.

Одновременное применение не рекомендовано

Препарат Трувада^® не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил (в форме фумарата), тенофовира алафенамид или другие цитидиновые аналоги, такие как ламивудин (см. «Особые указания»).

Препарат Трувада^® не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Диданозин

Одновременное применение препарата Трувада^® и диданозина не рекомендуется (см. «Особые указания» и таблицу 3).

ЛС, которые выводятся почками

Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, совместное применение препарата Трувада^® с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, с цидофовиром), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых лекарственных препаратов. Необходимо избегать применения препарата Трувада^® с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных препаратов (например, аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и ИЛ-2) (см. «Особые указания»).

Другие взаимодействия

Взаимодействия между препаратом Трувада^® или его отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами, представлены ниже в Таблице 3 (увеличение обозначено — «↑», уменьшение — «↓»; отсутствие изменений — «↔», 2 раза в сутки  — «b.i.d.», и 1 раз в сутки — «q.d.». При наличии 90% ДИ он указан в скобках.

Таблица 3

Взаимодействие между препаратом Трувада^® или его отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами

НВ = не вычислялось.

¹ Данные, полученные при одновременном приеме ледипасвира/софосбувира. Отсроченное во времени назначение (с интервалом в 12 ч ) дало сходные результаты.

² Преобладающий метаболит софосбувира в системном кровообращении.

В случае передозировки требуется медицинское наблюдение для выявления признаков токсичности и, если необходимо, применение стандартного поддерживающего лечения. До 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.

Передача ВИЧ

Несмотря на то что доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи инфекции при половом контакте, нельзя исключать остаточного риска инфицирования. Поэтому необходимо применять соответствующие меры безопасности, чтобы избежать передачи вируса.

Пациенты с мутациями резистентности ВИЧ-1

Препарат Трувада^® не должен назначаться пациентам с ВИЧ-1-инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R.

Общая стратегия профилактики ВИЧ-инфекции

Препарат Трувада^® не всегда эффективен для профилактики заражения ВИЧ-1. Длительность периода до начала защитного действия после приема препарата Трувада^® неизвестна. Препарат Трувада^® следует использовать для ДКП как часть общей стратегии профилактики ВИЧ-1-инфекции, включающей применение других мер профилактики (например, постоянное и правильное использование презервативов, осведомленность о ВИЧ-статусе, регулярное тестирование на другие инфекции, передаваемые половым путем).

Риск развития резистентности при наличии скрытой ВИЧ-1-инфекции. Препарат Трувада^® следует применять лишь для снижения риска заражения ВИЧ-1 у лиц с подтвержденным отрицательным диагнозом на ВИЧ (см. «Противопоказания»). При приеме препарата Трувада^® с целью ДКП необходимо регулярное (минимум каждые 3 мес) подтверждение ВИЧ-1-отрицательного статуса с помощью комбинированного теста «антиген/антитело».

Монотерапия препаратом Трувада^® не является полноценным лечением ВИЧ-1, и мутации резистентности вируса возникали у пациентов со скрытой ВИЧ-1-инфекцией, принимавших только препарат Трувада^®. При наличии клинических симптомов острой вирусной инфекции и подозрений на недавние (<1 мес) экспозиции ВИЧ-1 применение препарата Трувада^® необходимо отложить минимум на 1 мес и подтвердить ВИЧ-1-статус перед началом приема препарата Трувада^® с целью ДКП.

Важность соблюдения предписанного режима терапии. Измерение уровня содержания препарата в крови показало, что эффективность препарата Трувада^® в снижении риска заражения ВИЧ-1 строго коррелирует с соблюдением указанной схемы (см. «Фармакодинамика»). ВИЧ-неинфицированным людям следует строго придерживаться рекомендованной схемы приема препарата Трувада^®

Пациенты, инфицированные ВГВ или ВГС. ВИЧ-1-инфицированные пациенты с хроническим ВГВ или ВГС, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально смертельных осложнений со стороны печени. Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции при выборе лечения пациентов, инфицированных ВИЧ и ВГВ или ВГС. Безопасность и эффективность препарата Трувада^® при ДКП у пациентов с инфекцией ВГВ или ВГС не установлена.

При сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует обратиться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению. См. также в подразделе Совместное применение с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и велпатасвиром ниже.

Тенофовир (дизопроксила фумарат) показан для лечения ВГВ, а эмтрицитабин продемонстрировал противовирусную активность в отношении ВГВ в фармакодинамических исследованниях, однако эффективность и безопасность препарата Трувада^® конкретно у пациентов с хроническим гепатитом В не изучали.

Отмена препарата Трувада^® у пациентов, инфицированных ВГВ может вызвать тяжелое обострение гепатита. За пациентами, инфицированными вирусом гепатита В, должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом Трувада^®. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку возникающее после отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Заболевания печени

Безопасность и эффективность препарата Трувада^® у пациентов, у которых серьезные нарушения функции печени являются основным заболеванием, не изучались. Исследования фармакокинетики тенофовира у пациентов с печеночной недостаточностью показали, что коррекции дозы не требуется. Исследования фармакокинетики эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени и имеет почечный путь выведения, поэтому учитывая минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения эмтрицитабина, можно предположить, что пациентам с печеночной недостаточностью не требуется коррекции дозы (см. «Способ применения и дозы»).

У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с ранее диагностированным заболеванием печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии могут наблюдаться более частые нарушения функции печени. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При признаках усиления заболевания печени для таких пациентов следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или прекращения лечения.

Нежелательные эффекты со стороны почек и костной ткани у взрослых

Со стороны почек. Эмтрицитабин и тенофовир выводятся, главным образом, через почки путем КФ и активной канальцевой секреции. При использовании в клинической практике тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) (см. «Побочные действия»).

Контроль функции почек. Рекомендуется оценивать Cl креатинина у всех пациентов до начала лечения ВИЧ-1-инфекции и до начала ДКП препаратом Трувада^®.

У лиц без факторов риска развития нарушения функции почек рекомендуется оценивать функцию почек (Cl креатинина и концентрацию фосфатов в плазме) после 2–4 нед лечения, через 3 мес лечения и впоследствии каждые 3–6 мес. У пациентов с риском развития нарушения функции почек следует чаще контролировать функцию почек. См. также Совместное назначение с другими лекарственными препаратами ниже.

Оценка функции почек у ВИЧ-1 инфицированных пациентов. Если у какого-либо пациента, получающего препарат Трувада^®, концентрация фосфатов в сыворотке крови составляет <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л), или Cl креатинина снижен до <50 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение 1 нед, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови, а также концентрацию глюкозы в моче. Следует рассмотреть вопрос о необходимости прерывания лечения препаратом Трувада^® у пациентов с подтвержденным снижением Cl креатинина <50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке <1 мг/дл (0,32 ммоль/л). Кроме того следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения препаратом Трувада^® в случае прогрессирующего ухудшения функции почек, если никаких других причин не обнаружено.

Безопасность препарата Трувада^® в отношении функции почек исследована лишь в очень ограниченной степени у ВИЧ-1-инфицированных пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина <80 мл/мин). Для ВИЧ-1 инфицированных пациентов с Cl креатинина 30–49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между дозами (см. «Способ применения и дозы»). Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют о том, что большой интервал между дозами не является оптимальным и может привести к повышению токсичности и вероятности неадекватного ответа. Более того, в небольшом клиническом исследовании у подгруппы пациентов с Cl креатинина 50–60 мл/мин, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в комбинации с эмтрицитабином каждые 24 ч, отмечалась в 2–4 раза более высокая экспозиция тенофовира и ухудшение функции почек. Следовательно, при приеме препарата Трувада^® пациентами с Cl креатинина <60 мл/мин необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, а также тщательный контроль функции почек. Кроме того у пациентов, принимающих препарат Трувада^® с продолжительным интервалом между дозами, следует постоянно контролировать клинический ответ на лечение. Применение препарата Трувада^® противопоказано пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) и тем, кто нуждается в гемодиализе, поскольку соответствующее снижение дозы невозможно при приеме фиксированной лекарственной комбинации (см. «Способ применения и дозы»).

Оценка функции почек при ДКП. Исследования применения препарата Трувада^® у ВИЧ-неинфицированных лиц с Cl креатинина <60 мл/мин не проводились, поэтому прием препарата в данной популяции не рекомендован. Если уровень фосфата в плазме составляет <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или Cl креатинина у любого пациента, принимающего препарат Трувада^® в качестве ДКП, снижен до <60 мл/мин, следует в течение недели повторно оценить функцию почек, включая измерения уровня глюкозы и калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. «Побочные действия», проксимальная тубулопатия). Следует обсудить вопрос о прерывании приема препарата Трувада^® у пациентов со сниженным до <60 мл/мин Cl креатинина или повышенном до <1 мг/дл (0,32 ммоль/л) уровнем фосфата в сыворотке. Кроме того, следует рассмотреть прерывание приема препарата Трувада^® в случае прогрессирующего ухудшения функции почек, если никаких других причин не обнаружено.

Воздействие на костную ткань. Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут обусловливаться поражением проксимальных канальцев почек (см. «Побочные действия»). При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.

Лечение ВИЧ-1-инфекции. В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании по сравнению тенофовира дизопроксила фумарата со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, в обеих группах наблюдались небольшие снижения МПК в области бедренной кости и позвоночника. Снижение МПК позвоночника и изменения от исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144-й нед. Снижение МПК бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96 нед. Однако через 144 нед повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось.

В других исследованиях (проспективных и межгрупповых) наиболее выраженные снижения