Сунитиниб-АМЕДАРТ

Содержание

rxlist.com, 2024.

Сунитиниб — пероральный мультитаргетный ингибитор киназ (мультикиназный ингибитор), представляет собой малатную соль сунитиниба.

Химическая формула: C₂₂H₂₇FN₄O₂·C₄H₆O₅, молекулярная масса: 532,6 Да.

Сунитиниба малат представляет собой порошок от желтого до оранжевого цвета с pKa 8,95. Растворимость сунитиниба малата в водной среде в диапазоне pH от 1,2 до 6,8 составляет более 25 мг/мл. Логарифм коэффициента распределения (октанол/вода) при pH 7 составляет 5,2.

Механизм действия

Сунитиниб представляет собой небольшую молекулу, которая ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы (RTK), некоторые из которых вовлечены в опухолевый рост, патологический ангиогенез и метастатическое прогрессирование рака. При исследовании способности сунитиниба ингибировать различные киназы (>80 киназ) было обнаружено ингибирование им рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), Fms-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора 1-го типа (CSF-1R) и рецептора нейротрофического фактора глиальных клеток (RET). Ингибирование сунитинибом активности тирозинкиназы данных рецепторов было продемонстрировано в биохимических и клеточных экспериментах, а ингибирование функции было  показано при изучении пролиферации культивируемых клеток. Основной метаболит сунитиниба проявляет схожую с ним активность в биохимических и клеточных экспериментах.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование тирозинкиназы многих рецепторов (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) в ксенотрансплантатах опухоли, экспрессирующих мишени — тирозинкиназы этих рецепторов in vivo, и продемонстрировал ингибирование опухолевого роста или опухолевую регрессию и/или ингибировал рост метастазов в некоторых экспериментальных моделях рака. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих нерегулируемые мишени — тирозинкиназы этих рецепторов (PDGFR, RET или KIT) in vitro, и ингибировать PDGFRβ- и VEGFR2-зависимый опухолевый ангиогенез in vivo.

Фармакодинамика

Взаимосвязь «экспозиция — ответная реакция»

По результатам популяционного фармакокинетического/фармакодинамического анализа, была выявлена взаимосвязь между изменениями различных фармакодинамических конечных точек (т.е. конечных точек безопасности и эффективности) с течением времени и экспозицией сунитиниба в плазме крови.

Электрофизиология сердца

Применение сунитиниба может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT и, как следствие, приводить к повышению риска желудочковых аритмий, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsade de pointes) (см. «Меры предосторожности»).

Фармакокинетика

Фармакокинетика сунитиниба и сунитиниба малата оценивалась у здоровых добровольцев и пациентов с сóлидными опухолями.

AUC и C_max сунитиниба пропорционально увеличиваются в диапазоне доз от 25 до 100 мг (от 0,5 до 2 раз от дозы, рекомендованной суточной дозы 50 мг). Фармакокинетические параметры были сходны у здоровых добровольцев и у пациентов с сóлидными опухолями, включая пациентов с гастроинтестинальной стромальной опухолью (Gastro-Intestinal Stromal Tumors, GIST/ГИСО) и почечноклеточной карциномой (Renal Cell Carcinoma, RCC). Каких-либо значимых изменений в фармакокинетике сунитиниба или его основного активного метаболита при многократном ежедневном применении или повторных курсах применения  не наблюдалось. При многократном ежедневном применении наблюдается 3–4-кратная кумуляция сунитиниба и 7–10-кратная кумуляция его основного метаболита. C_ss сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются в течение 10–14 дней. К 14-му дню суммарные концентрации в плазме крови сунитиниба и его активного метаболита составляли от 63 до 101 нг/мл.

Всасывание

После перорального приема сунитиниба T_max составляет от 6 до 12 ч.

Влияние пищи

Прием однократной дозы 50 мг сунитиниба одновременно с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (примерно 150 ккал белка и 500–600 ккал жира) у здоровых добровольцев не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию сунитиниба или его активных метаболитов.

Распределение

Кажущийся V_d сунитиниба составляет 2230 л. Связывание сунитиниба и его основного активного метаболита с белками плазмы крови человека in vitro составляет 95 и 90% соответственно, вне зависимости от их концентрации в диапазоне от 100 до 4000 нг/мл.

Элиминация

После однократного перорального приема у здоровых добровольцев конечный T_1/2 сунитиниба и его основного активного метаболита составлял примерно 40–60 и 80–110 ч соответственно. Общий пероральный клиренс сунитиниба (CL/F) составлял от 34 до 62 л/ч, при этом межиндивидуальная вариабельность составляла 40%.

Метаболизм

Сунитиниб метаболизируется преимущественно при участии CYP3A4, превращаясь в основной активный метаболит, который далее метаболизируется при участии CYP3A4. Экспозиция основного активного метаболита составляет от 23 до 37% от общей экспозиции. После приема радиоактивно меченого сунитиниба неизмененный сутиниб и его активный метаболит были основными соединениями, идентифицированными в плазме, на долю которых приходилось 92% радиоактивности.

Выведение

После приема радиоактивно меченого сунитиниба около 61% его дозы выводилось с калом и 16% — с мочой.

Сунитиниб и его основной активный метаболит были основными соединениями, идентифицированными в моче и кале, на долю которых приходилось 86 и 74% радиоактивности соответственно.

Особые группы пациентов

Клинически значимых различий в фармакокинетике сунитиниба или его основного активного метаболита в зависимости от возраста (от 18 до 84 лет), массы тела (от 34 до 168 кг), расовой принадлежности (европеоидная, негроидная или монголоидная), пола, показателя шкалы оценки общего состояния пациента Восточной объединенной онкологической группы (ECOG), печеночной недостаточности легкой (класс А по Чайлд-Пью) или средней (класс В по Чайлд-Пью) степени тяжести не наблюдалось.

Пациенты с почечной недостаточностью. Каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетике сунитиниба или его активного метаболита не прогнозировалось и не наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин), средней (Cl креатинина 30–50 мл/мин) или тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) степени, не находящихся на диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин). Хотя сунитиниб не выводился при гемодиализе, системная экспозиция сунитиниба была на 47% ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Исследования лекарственного взаимодействия

Клинические исследования

Влияние сильных ингибиторов CYP3A4 на фармакокинетику сунитиниба. Одновременное применение однократной дозы сунитиниба с кетоконазолом (сильным ингибитором CYP3A4) повышало суммарную C_max и AUC_0–∞ сунитиниба и его активного метаболита на 49 и 51% соответственно у здоровых добровольцев.

Влияние сильных индукторов CYP3A4 на фармакокинетику сунитиниба. Одновременное применение однократной дозы сунитиниба с рифампином (сильным индуктором CYP3A4) снижало суммарную C_max и AUC_0–∞ сунитиниба и его активного метаболита на 23 и 46% соответственно у здоровых добровольцев.

Исследования in vitro

Исследования in vitro на гепатоцитах и микросомах человека показали, что сунитиниб и его основной активный метаболит не индуцируют CYP1A2, CYP2E1 и CYP3A4/5, и не ингибируют CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A9/11 при клинически значимых концентрациях.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенный потенциал сунитиниба оценивался на двух видах животных: трансгенных мышах линии rasH2 и крысах линии Спрэг-Доули. У обеих линий были получены сходные положительные результаты. У трансгенных мышей линии rasH2 при дозе сунитиниба ≥25 мг/кг/сут в исследованиях продолжительностью 1 или 6 мес наблюдались гастродуоденальные карциномы и/или гиперплазия слизистой оболочки желудка, а также повышенная частота сопутствующих гемангиосарком. У трансгенных мышей линии rasH2 при дозе 8 мг/кг/сут каких-либо пролиферативных изменений не наблюдалось. Аналогичным образом, в 2-летнем исследовании канцерогенности на крысах введение сунитиниба в 28-дневных циклах с последующими 7-дневными периодами «без введения препарата» привело к выявлению карциномы двенадцатиперстной кишки при дозе 1 мг/кг/сут (приблизительно в 0,9 раза превышающей суммарную AUC (суммарное системное воздействие сунитиниба и его активного метаболита) у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг). При применении высокой дозы 3 мг/кг/сут (приблизительно в 8 раз превышающей суммарную AUC у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг) частота возникновения опухолей двенадцатиперстной кишки увеличивалась и сопровождалась выявлением гиперплазии слизистых клеток желудка и увеличением частоты возникновения феохромоцитомы и гиперплазии надпочечников.

Сунитиниб не вызывал генетических повреждений при проведении тестов in vitro (бактериальные мутации (тест Эймса), хромосомные аберрации в лимфоцитах человека) и in vivo в микроядерном тесте на клетках костного мозга крыс.

При исследовании влияния сунитиниба на фертильность у самок и раннее эмбриональное развитие самкам крыс его перорально вводили в дозах 0,5, 1,5, 5 мг/кг/сут в течение 21 дня до спаривания и в течение 7 дней после спаривания. У самок, получавших дозу 5 мг/кг/сут (приблизительно в 5 раз превышающую суммарную AUC у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг), наблюдалась предимплантационная гибель плодов. При дозах ≤1,5 мг/кг/сут (приблизительно равных суммарной AUC у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг) какого-либо негативного влияния на фертильность не наблюдалось. Кроме того, влияние на репродуктивную систему было выявлено в ходе 3-месячного исследования повторных  пероральных доз (2, 6, 12 мг/кг/сут) на обезьянах. Изменения в яичниках (снижение развития фолликулов) были отмечены при дозе 12 мг/кг/сут (приблизительно в 5 раз превышающей суммарную AUC у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг), а изменения в матке (атрофия эндометрия) были отмечены при дозе ≥2 мг/кг/сут (приблизительно в 0,4 раза превышающей суммарную AUC у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг). В 9-месячном исследовании на обезьянах (сунитиниб вводили в дозах 0,3, 1,5 и 6 мг/кг/сут ежедневно в течение 28 дней с последующим 14-дневным перерывом) при дозе 6 мг/кг/сут (приблизительно в 0,8 раза превышающей суммарную AUC у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг) к изменениям в яичниках и матке добавилась атрофия влагалища.

В исследовании влияния на фертильность у крыс-самцов какого-либо влияния на репродуктивную функцию, получавших сунитиниб перорально в дозах 1, 3 или 10 мг/кг/сут в течение 58 дней до спаривания с не подвергавшимися лечению самками, не наблюдалось. Сунитиниб в дозах ≤10 мг/кг/сут (приблизительно в ≥26 раз превышающих суммарную AUC у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг) не оказывал какого-либо влияния на фертильность, поведение при спаривании, показатели оплодотворения и оценку семенной жидкости (морфология, концентрация и подвижность).

Клинические исследования

Гастроинтестинальные стромальные опухоли

Исследование 1. Исследование 1 (NCT#00075218) представляло собой международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное исследование сунитиниба с двумя параллельными группами среди пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания в ходе предшествующей терапии иматиниба мезилатом (иматинибом) или с непереносимостью иматиниба. Целью исследования было сравнение времени до прогрессирования опухоли  у пациентов, получавших сунитиниб в сочетании с наилучшей поддерживающей терапией, и пациентов, получавших плацебо в сочетании с наилучшей поддерживающей терапией. Другие цели включали оценку показателей выживаемости без прогрессирования заболевания, частоты объективного ответа  и общей выживаемости. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения сунитиниба в дозе 50 мг или плацебо, перорально 1 раз/сут по схеме 4/2 до прогрессирования заболевания или исключения из исследования по другой причине. В момент прогрессирования заболевания исследование выводилось из слепого метода (переходило в открытую фазу). Затем пациентам, рандомизированным на получение плацебо, предлагалось перейти на прием сунитиниба в открытом режиме, а пациентам, рандомизированным на получение сунитиниба, разрешалось продолжить лечение по решению исследователя.

На момент проведения предварительного промежуточного анализа ITT-популяция (выборка пациентов согласно назначенному лечению, Intention-to-treat) включала 312 пациентов. 207 пациентов были рандомизированы в группу лечения сунитинибом, а 105 пациентов — в группу лечения плацебо. Демографические показатели были сопоставимы между группами лечения сунитинибом и плацебо по возрасту (69% по сравнению с 72% пациентов <65 лет для сунитиниба и плацебо соответственно), полу (пациенты мужского пола: 64% по сравнению с 61%), расовой принадлежности (европеоиды: 88% в обеих группах, монголоиды: 5% в обеих группах, негроиды: 4% в обеих группах, по остальным данные не сообщаются) и показателю общего состояния (система Восточной кооперативной онкологической группы, ECOG)/ВОЗ и функциональный статус Карнофки (KPS). ECOG 0: 44% по сравнению с 46%; ECOG 1: 55% по сравнению с 52%; ECOG 2: 1% по сравнению с 2%). Предшествующее лечение включало хирургическое вмешательство (94% по сравнению с 93%) и лучевую терапию (8% по сравнению с 15%). Результаты предшествующего лечения иматинибом также были сопоставимы между группами с непереносимостью (4% в обеих группах), прогрессированием в течение 6 мес после начала лечения (17% по сравнению с 16%) или прогрессированием после 6 мес лечения (78% по сравнению с 80%).

Запланированный промежуточный анализ показателей эффективности и безопасности был проведен после того, как произошло 149 случаев прогрессирования опухоли. Было выявлено статистически значимое преимущество сунитиниба по сравнению с плацебо в отношении времени до прогрессирования опухоли, что соответствует первичной конечной точке. Показатели эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты исследования 1 (двойная слепая фаза лечения)

*Сравнение считается статистически значимым, если значение p <0,00417 (граничные критерии О'Брайена-Флеминга).

Сокращения: n=количество пациентов.

^aВремя с момента рандомизации до прогрессирования; случаи наступления смерти до документально подтвержденного прогрессирования подвергались оценке на момент последней рентгенологического исследования.

^bВремя с момента рандомизации до прогрессирования или наступление смерти по любой причине.

^cКритерий хи-квадрат Пирсона.

Окончательная ITT-популяция, вошедшая в двойную слепую фазу исследования, включала 243 пациента, рандомизированных в группу лечения сунитинибом (в виде капсул), и 118 пациентов, рандомизированных в группу плацебо. После достижения первичной конечной точки в промежуточном анализе исследование было выведено из слепого метода, и пациентам, включенным в группу плацебо, было предложено лечение сунитинибом в открытом режиме. В фазе открытого лечения 99 пациентов, первоначально рандомизированных на получение плацебо, перешли на прием сунитиниба. По результатам окончательного анализа показателей общей выживаемости, предусмотренного протоколом, медиана общей выживаемости составляла 72,7 нед для группы лечения сунитинибом и 64,9 нед для группы введения плацебо (отношение рисков = 0,876; 95% ДИ: 0,679; 1,129).

Исследование 2. Исследование 2 представляло собой открытое многоцентровое несравнительное исследование с повышением дозы, проводившееся среди пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями после прогрессирования заболевания или непереносимостью иматиниба. После определения рекомендованного режима дозирования (50 мг 1 раз/сут по схеме 4/2) 55 пациентов в этом исследовании получали сунитиниб в дозе 50 мг по схеме 4/2. Частичный ответ наблюдался у 5 из 55 пациентов (показатель частоты частичного ответа: 9,1%; 95% ДИ: 3,0%; 20,0%).

Почечноклеточная карцинома

Ранее нелеченая почечноклеточная карцинома. Исследование 3 (NCT#00083889) представляло собой многоцентровое международное рандомизированное исследование, в котором сравнивали монотерапию сунитинибом с терапией интерфероном альфа у пациентов с ранее нелеченой почечноклеточной карциномой. Целью исследования было сравнение показателя выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов, получавших сунитиниб, и пациентов, получавших интерферон альфа. Другие конечные точки включали показатели частоты объективного ответа, общей выживаемости и безопасности. 750 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения сунитиниба в дозе 50 мг 1 раз/сут по схеме 4/2 или на получение интерферона альфа, вводимого п/к по 9 млн МЕ 3 раза в нед. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или исключения из исследования.

ITT-популяция включала 750 пациентов, 375 из которых были рандомизированы на получение сунитиниба и 375 — интерферона альфа. Демографические показатели были сопоставимы между группами лечения сунитинибом и интерфероном альфа по возрасту (59% по сравнению с 67% пациентов <65 лет для сунитиниба и интерферона альфа соответственно), полу (пациенты мужского пола: 71% по сравнению с 72%), расовой принадлежности (европеоиды: 94% по сравнению с 91%, монголоиды: 2% по сравнению с 3%, негроиды: 1% по сравнению с 2%, по остальным данные не сообщаются) и показателю общего (функционального) состояния (ECOG 0: 62% по сравнению с 61%; ECOG 1: 38% в каждой группе, ECOG 2: 0% по сравнению с 1%). Предшествующее лечение включало нефрэктомию (91% по сравнению с 89%) и лучевую терапию (14% в каждой группе). Наиболее частым местом обнаружения метастазов при скрининге были легкие (78% по сравнению с 80% соответственно), далее следовали лимфатические узлы (58% по сравнению с 53% соответственно) и кости (30% в каждой группе); большинство пациентов на исходном уровне имели множественные (2 и более) метастатические очаги (80% по сравнению с 77% соответственно).

Наблюдалось статистически значимое преимущество сунитиниба перед интерфероном альфа по конечной точке — показателю выживаемости без прогрессирования заболевания (см. таблицу 2). При предварительно определенных факторах стратификации: уровню ЛДГ (>1,5×ВГН по сравнению с ≤1,5×ВГН), показателю общего состояния по шкале ECOG (0 по сравнению с 1) и предшествующей нефрэктомии («да» по сравнению с «нет») отношение рисков было в пользу применения сунитиниба по сравнению с интерфероном альфа. Показатель частоты объективного ответа был выше в группе лечения сунитинибом (см. таблицу 2).

Таблица 2

Показатели эффективности (промежуточный анализ) в исследовании у пациентов с ранее нелеченой почечноклеточной карциномой

Сокращения: n=количество пациентов; NA=не подлежит оценке.

^aОценка проводилась радиологической лабораторией в слепом режиме; на момент анализа снимки 90 пациентов не были прочитаны.

^bСравнение считается статистически значимым, если значение p <0,0042 (граничные критерии О'Брайена-Флеминга).

^cКритерий хи-квадрат Пирсона.

По результатам окончательного анализа показателей общей выживаемости, предусмотренного протоколом, медиана общей выживаемости составляла 114,6 нед для группы лечения сунитинибом и 94,9 нед для группы лечения интерфероном альфа (отношение рисков (HR) = 0,821; 95% ДИ: 0,673; 1,001). Медиана общей выживаемости для группы лечения интерфероном альфа включала 25 пациентов, которые прекратили лечение интерфероном альфа из-за прогрессирования заболевания и перешли на лечение сунитинибом (в виде капсул), а также 121 пациента (32%) из группы лечения интерфероном альфа, которые получили лечение рака сунитинибом после завершения исследования.

Цитокинрефрактерная почечноклеточная карцинома. Применение сунитиниба в качестве монотерапии для лечения цитокинрефрактерной почечноклеточной карциномы оценивалось в двух многоцентровых несравнительных исследованиях. У всех пациентов, включенных в эти исследования, предшествующая терапия цитокинами оказалась неэффективной. В исследовании 4 (NCT#00077974) неэффективность предшествующей терапии цитокинами была основана на рентгенографических признаках прогрессирования заболевания, определяемых по критериям оценки ответа сóлидных опухолей на лечение (Критерии оценки ответа сóлидных опухолей (Reponse evaluation criteria in solid tumours, RECIST) или критериям ВОЗ во время или в течение 9 мес после завершения 1 курса терапии цитокинами (интерферон альфа, ИЛ-2 или интерферон альфа + ИЛ-2; пациенты, получавшие монотерапию интерфероном альфа, должны были получать лечение в течение не менее 28 дней). В исследовании 5 (NCT#00054886) неэффективность предшествующей терапии цитокинами определялась как прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность, связанная с лечением. Конечной точкой в обоих исследованиях был показатель частоты объективного ответа. Также оценивался показатель продолжительности ответа.

В исследование 4 были включены 106 пациентов, в исследование 5 — 63 пациента. Пациенты получали сунитиниб в дозе 50 мг по схеме 4/2. Терапия продолжалась до тех пор, пока пациенты не начинали удовлетворять (соответствовать) критериям исключения из исследования или у них не наблюдалось прогрессирование заболевания. Исходный возраст, пол, расовая принадлежность и показатель общего (функционального) состояния по шкале ECOG пациентов были сопоставимы в исследованиях 4 и 5. Примерно 86–94% пациентов в двух исследованиях были представителями европеоидной расы. Пациенты мужского пола составляли 65% объединенной выборки. Средний возраст составлял 57 лет и варьировал от 24 до 87 лет. На момент скринингового визита все пациенты имели показатель общего состояния по шкале ECOG <2.

Исходные показатели злокачественности и истории предшествующего лечения пациентов были сопоставимы в исследованиях 4 и 5. В двух исследованиях 95% пациентов из объединенной выборки имели по крайней мере некоторый светлоклеточный компонент гистологии (гистологический светлоклеточный компонент). В исследовании 4 все пациенты должны были иметь светлоклеточный компонент гистологии (гистологический светлоклеточный компонент). Большинство пациентов, включенных в исследования (97% объединенной выборки), перенесли нефрэктомию; пациентам, включенным в исследование 4, требовалась предварительная нефрэктомия. Все пациенты получили 1 цикл предшествующей терапии цитокинами. Метастатическое заболевание, имевшееся на момент включения в исследование, включало метастазы в легких у 81% пациентов. Метастазы в печени чаще встречались в исследовании 4 (27% по сравнению с 16% в исследовании 5), а метастазы в костях — в исследовании 5 (51% по сравнению с 25% в исследовании 4); 52% пациентов в объединенной выборке имели не менее 3 метастатических очагов. Пациенты с известными метастазами (с подтвержденным наличием метастазов) в головном мозге или лептоменингеальными заболеваниями были исключены из обоих исследований.

Данные по показателям частоты объективного ответа и продолжительности ответа, полученные в исследованиях 4 и 5, представлены в таблице 3. В исследовании 4 было 36 частичных ответов, по оценке основной радиологической лаборатории, для частоты объективного ответа в 34,0% (95% ДИ: (25,0%; 43,8%). В исследовании 5 было 23 частичных ответа, по оценке исследователя, для частоты объективного ответа в 36,5% (95% ДИ: 24,7%; 49,6%). Большинство (>90%) объективных ответов на лечение наблюдалось в течение первых 4 циклов; последний зарегистрированный ответ наблюдался в цикле 10. Данные по показателям продолжительности ответа в исследования 4 являются преждевременными, поскольку только у 9 из 36 пациентов (25%), ответивших на лечение, наблюдалось прогрессирование заболевания или они умерли на момент прекращения сбора данных.

Таблица 3

Показатели эффективности лечения цитокин-рефрактерной почечноклеточной карциномы по результатам исследований 4 и 5

*Недостаточное количество данных, чтобы определить верхний предел ДИ.

Сокращения: n=количество пациентов; NR= недоступно для оценки.

^aПо оценке основной радиологической лаборатории в слепом режиме.

^bПо оценке исследователя.

Адъювантная терапия

В рамках адъювантной терапии применение сунитиниба оценивалось в многоцентровом международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании S-TRAC (NCT#00375674) среди пациентов с высоким риском рецидива почечноклеточной карциномы после проведенной нефрэктомии. Пациенты должны были иметь гистологический светлоклеточный компонент и высокий риск рецидива, определяемый как опухоли стадии ≥T3 и/или N+. Для получения сунитиниба в дозе 50 мг 1 раз/сут по схеме 4/2 или плацебо 615 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1. Пациенты получали лечение в течение 9 циклов (примерно 1 год) или до рецидива заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва информированного согласия на участие в исследовании.

Демографические показатели в целом были сопоставимы между группами лечения сунитинибом и плацебо по возрасту (средний возраст составлял 58 лет), полу (73% пациентов мужского пола) и расовой принадлежности (84% — представителей европеоидной расы, 12% — монгоидной и 4% — другой расы). На момент рандомизации большинство пациентов имели показатель общего состояния по шкале ECOG, равный 0 (74% пациентов, получавших сунитиниб, и 72% пациентов, получавших плацебо). Остальные пациенты имели показатель общего состояния по шкале ECOG, равный 1; 1 пациент, получавший лечение сунитинибом, имел показатель общего состояния по шкале ECOG, равный 2.

Основным показателем эффективности был показатель выживаемости без признаков заболевания (безрецидивной выживаемости) у пациентов, получавших сунитиниб (в виде капсул), по сравнению с плацебо, по данным независимой централизованной оценки в слепом режиме (или по данным централизованной оценки независимым экспертом, неосведомленным о кодах рандомизации). Показатель общей выживаемости был дополнительной конечной точкой. Было отмечено статистически значимое улучшение показателя выживаемости без признаков заболевания у пациентов, получавших сунитиниб (в виде капсул), по сравнению с плацебо (таблица 4). Результаты анализа предварительно определенных подгрупп представлены в таблице 5. На момент проведения анализа данных по выживаемости без признаков заболевания данные по общей выживаемости были неполными, поскольку 141 пациент из 615 (23%) умер.

Таблица 4

Показатели выживаемости без признаков заболевания в исследовании S-TRAC, по данным независимой централизованной оценки в слепом режиме, при адъювантной почечноклеточной карциноме (ITT-популяция; выборка пациентов согласно назначенному лечению)

^aЗначение p, на основании расчета логарифмического рангового критерия, стратифицированного прогностической группой по единой системе стандартов (интегрированной системе стадирования, UISS) Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе; отношение рисков (HR) рассчитано на основании модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированного прогностической группой по единой системе стандартов Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.

Сокращения: n=количество пациентов.

Таблица 5

Показатель выживаемости без признаков заболевания в зависимости от исходных характеристик заболевания

Сокращения: N=количество пациентов; n=количество случаев (событий); NR= недоступно для оценки.

^aОтношение рисков (HR) рассчитано на основании модели пропорциональных рисков Кокса.

^bСтадия T3, промежуточный уровень злокачественности: T3, N0 или NX, M0, любая степень по классификации Фурмана, показатель общего состояния по шкале ECOG 0 или T3, N0 или NX, M0, степень по классификации Фурмана 1, показатель общего состояния по шкале ECOG ≥1.

^cСтадия T3, высокий уровень злокачественности: T3, N0 или NX, M0, степень по классификации Фурмана ≥2, показатель общего состояния по шкале ECOG ≥1.

^dСтадия T4/С поражением региональных лимфатических узлов: T4, N0 или NX, M0, любая степень по классификации Фурмана, любой показатель общего состояния по шкале ECOG или любая T, N1–2, M0, любая степень по классификации Фурмана, любой показатель общего состояния по шкале ECOG.

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы

Исследование 6 (NCT#00428597) представляло собой многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование монотерапии сунитинибом у пациентов с нерезектабельными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Пациенты должны были иметь документально подтвержденное прогрессирование заболевания, определяемое по критериям оценки ответа сóлидных опухолей на лечение, в течение предшествующих 12 мес, и были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения сунитиниба в дозе 37,5 мг (n=86) или плацебо (n=85) 1 раз/сут без запланированного периода без лечения. Первичной целью исследования было сравнение показателя выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов, получавших сунитиниб, и пациентов, получавших плацебо. Другие конечные точки включали показатели общей выживаемости, частоты объективного ответа и безопасности. В ходе исследовании было разрешено применение аналогов соматостатина.

Демографические показатели были сопоставимы между группами лечения сунитинибом и плацебо. Кроме того, в группе лечения сунитинибом 49% пациентов имели нефункционирующие (гормонально неактивные) нейроэндокринные опухоли по сравнению с 52% пациентов в группе введения плацебо, а 92% пациентов в обеих группах имели метастазы в печени. В общей сложности 66% пациентов в группе лечения сунитинибом получали предшествующую системную терапию по сравнению с 72% пациентов в группе лечения плацебо, а аналоги соматостатина получали 35% пациентов в группе лечения сунитинибом по сравнению с 38% пациентов в группе введения плацебо. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или выхода из исследования. При прогрессировании заболевания или прекращении исследования пациентам предлагался переход на лечение сунитинибом в рамках отдельного дополнительного исследования.

По рекомендации Независимого комитета по мониторингу данных, исследование было прекращено досрочно до проведения предварительного промежуточного анализа. Это могло привести к завышенной оценке показателя выживаемости без прогрессирования заболевания. Клинически значимое увеличение показателя выживаемости без прогрессирования заболевания среди пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, было отмечено как исследователями, так и независимыми экспертами. Отношение рисков в пользу применения сунитиниба наблюдалось во всех подгруппах оцениваемых исходных характеристик. На момент проведения анализа данные по общей выживаемости были неполными. Было зарегистрировано 9 случаев наступления смерти в группе лечения сунитинибом и 21 случай — в группе лечения плацебо. Наблюдалась статистически значимая разница показателя частоты объективного ответа в пользу применения сунитиниба по сравнению с применением плацебо. Показатели эффективности представлены в таблице 6.

Таблица 6

Показатели эффективности лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы по результатам исследования 6

Сокращения: n=количество пациентов; NA=не подлежит оценке.

^aДвухсторонний нестратифицированный логарифмический ранговый критерий.

^bТочный критерий Фишера.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли. Сунитиниб показан для лечения взрослых пациентов с гастроинтестинальной стромальной опухолью после прогрессирования заболевания или при непереносимости иматиниба мезилата.

Распространенная почечноклеточная карцинома. Сунитиниб показан для лечения взрослых пациентов с распространенной почечноклеточной карциномой.

Адъювантная терапия почечноклеточной карциномы. Сунитиниб показан в качестве адъювантной терапии у взрослых пациентов с высоким риском рецидива почечноклеточной карциномы после проведенной нефрэктомии.

Распространенные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. Сунитиниб показан для лечения прогрессирующих, высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с нерезектабельным местнораспространенным или метастатическим онкологическим заболеванием.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Нет.

Беременность

Обзор рисков. Согласно результатам исследований на животных и механизму действия, прием сунитиниба может оказывать негативное влияние на плод при применении во время беременности (см. «Фармакология»). Данные о риске, связанном с применением сунитиниба у беременных женщин, отсутствуют. В исследованиях токсикологического воздействия на развитие и репродуктивную функцию на животных пероральное введение сунитиниба беременным крысам и кроликам в течение всего периода органогенеза приводило к тератогенности (эмбриофетальная смертность, черепно-лицевые пороки развития и пороки развития скелета) при дозах, соответственно в 5,5 и 0,3 раза превышающих суммарную AUC (суммарная системная экспозиция сунитиниба и его активного метаболита) у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг (см. Данные, полученные на животных). Следует информировать женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. В исследовании фертильности у самок и раннего эмбрионального развития самки крыс получали сунитиниб перорально (в дозах 0,5, 1,5, 5 мг/кг/сут) в течение 21 дня до спаривания и в течение 7 дней после спаривания. Эмбриофетальная смертность наблюдалась при дозе 5 мг/кг/сут (приблизительно в 5 раз превышающей суммарную AUC у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг).

В исследованиях токсического воздействия на развитие эмбриона/плода сунитиниб перорально вводили беременным крысам (в дозах 0,3, 1,5, 3, 5 мг/кг/сут) и кроликам (в дозах 0,5, 1, 5, 20 мг/кг/сут) в течение периода органогенеза. У крыс эмбриофетальная смертность и пороки развития скелета (ребер и позвонков) наблюдались при дозе 5 мг/кг/сут (приблизительно в 5,5 раза превышающей суммарную AUC у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг). При дозе ≤3 мг/кг/сут (приблизительно в 2 раза превышающей суммарную AUC у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг) у крыс какого-либо неблагоприятного влияния на плод не наблюдалось. У кроликов эмбриофетальная смертность наблюдалась при дозе 5 мг/кг/сут (приблизительно в 3 раза превышающей суммарную AUC у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг), а черепно-лицевые пороки развития (расщелина губы и неба) наблюдались при дозе ≥1 мг/кг/сут (приблизительно в 0,3 раза превышающей суммарную AUC у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг).

Применение сунитиниба (в дозах 0,3, 1, 3 мг/кг/сут) оценивалось в исследовании пре- и постнатального развития на беременных крысах. При дозе ≥1 мг/кг/сут (приблизительно в 0,5 раза превышающей суммарную AUC у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг) наблюдалось снижение прироста массы тела самки в период беременности и лактации. При дозе 3 мг/кг/сут (приблизительно в 2 раза превышающей суммарную AUC у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг) наблюдалось снижение массы тела новорожденных при рождении, которое сохранялось у потомства обоих полов в период лактации (период до отъема от груди) и у самцов в период после отъема от груди. При дозах ≤1 мг/кг/сут какого-либо неблагоприятного влияния на развитие не наблюдалось.

Кормление грудью

Данные о присутствии сунитиниба и его метаболитов в грудном молоке у человека отсутствуют. Данные, полученные на животных, свидетельствуют о том, что сунитиниб и его метаболиты выделяются с молоком кормящих крыс в концентрациях, в 12 раз превышающих таковую в плазме крови (см. Данные, полученные на животных). В связи с возможностью возникновения серьезных нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется отменить грудное вскармливание на время лечения сунитинибом и в течение как минимум 4 нед после приема последней дозы.

Данные, полученные на животных. У кормящих самок крыс, которым вводили сунитиниб в дозе 15 мг/кг, сунитиниб и его метаболиты выделялись в молоко в концентрациях, в 12 раз превышающих таковую в плазме крови.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Прием сунитиниба может оказывать негативное влияние на плод при применении во время беременности (см. «Меры предосторожности»).

Тестирование на беременность. Перед началом лечения сунитинибом следует провести тест на наличие беременности у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом.

Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения сунитинибом и в течение как минимум 4 нед после приема последней дозы.

Контрацепция (мужчины). Основываясь на результатах исследований репродуктивной функции животных, мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать эффективные способы  контрацепции во время лечения сунитинибом и в течение 7 нед после приема последней дозы.

Бесплодие

Согласно результатам исследований на животных, применение сунитиниба может нарушать фертильность у мужчин и женщин (см. Доклиническая токсикология).

Следующие клинически значимые побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- гепатотоксичность;

- сердечно-сосудистые осложнения;

- удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes);

- артериальная гипертензия;

- геморрагические осложнения;

- синдром лизиса опухоли;

- тромботическая микроангиопатия;

- протеинурия;

- дерматологическая токсичность;

- синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии;

- дисфункция щитовидной железы;

- гипогликемия;

- остеонекроз челюсти;

- замедленное заживления ран.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемых в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые в более широкой популяции пациентов в клинической практике.

Объединенная выборка для оценки безопасности, описанная в разделе «Меры предосторожности», включала 7527 пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями и почечноклеточной карциномой (распространенной и адъювантной) или с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, подвергавшихся воздействию сунитиниба. В этой объединенной выборке наиболее распространенными нежелательными явлениями (≥25%) были повышенная утомляемость/астения, диарея, мукозит/стоматит, тошнота, снижение аппетита/анорексия, рвота, боль в животе, ладонно-подошвенная эритродизестезия, АГ, случаи кровотечения, дисгевзия/изменение вкуса, диспепсия и тромбоцитопения.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли

Безопасность применения сунитиниба оценивалась в исследовании 1 — рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором ранее получавшие лечение пациенты с гастроинтестинальными стромальными опухолями принимали сунитиниб в дозе 50 мг 1 раз/сут по схеме 4/2 (n=202) или плацебо (n=102). На момент проведения промежуточного анализа медиана продолжительности лечения в слепом режиме в ходе исследования составляла 2 цикла для пациентов, получавших сунитиниб (среднее значение: 3,0; диапазон: 1–9), и 1 цикл (среднее значение: 1,8; диапазон: 1–6) для пациентов, получавших плацебо.

Окончательное прекращение терапии в следствие возникновения побочных эффектов произошло у 7% пациентов в группе лечения сунитинибом. Снижение дозы произошло у 11%, а временное прекращение терапии — у 29% пациентов, получавших сунитиниб.

В таблице 7 представлены обобщенные данные по побочным эффектам, наблюдавшимся в ходе исследования 1.

Таблица 7

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, получавших сунитиниб при проведении двойного слепого лечения, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо*, в ходе исследования 1

*Общие (стандартные) терминологические критерии побочных эффектов (CTCAE), версия 3.0.

Сокращения: n=количество пациентов.

^aВключает следующий термин: снижение аппетита.

Другие клинически значимые побочные эффекты включали боль в полости рта, кроме мукозита/стоматита, у 6%; изменение цвета волос у 7%; алопецию у 5% пациентов, получавших сунитиниб.

В таблице 8 представлены обобщенные данные по отклонениям лабораторных показателей от нормы, наблюдавшимся в ходе исследования 1.

Таблица 8

Отклонения лабораторных показателей от нормы, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, получавших сунитиниб или плацебо при проведении  двойного слепого лечения*, в ходе исследования 1

*Общие (стандартные) терминологические критерии побочных эффектов, версия 3.0.

Сокращения: n=количество пациентов.

^aОтклонения лабораторных показателей от нормы 4-й степени тяжести у пациентов, получавших сунитиниб, включали уровень ЩФ (1%), липазы (2%), креатинина (1%), снижение уровня калия (1%), количество нейтрофилов (2%), уровень Hb (2%) и количество тромбоцитов (1%).

^bОтклонения лабораторных показателей от нормы 4-й степени тяжести у пациентов, получавших плацебо, включали уровень амилазы (1%), липазы (1%) и Hb (2%).

После проведения промежуточного анализа исследование было выведено из слепого метода, и пациенты, принимавшие плацебо, получили возможность принимать сунитиниб в период открытого лечения (см. «Фармакология», Клинические исследования). Для 241 пациента, рандомизированного в группу лечения сунитинибом, включая 139 пациентов, получавших сунитиниб как в период двойного слепого, так и в период открытого лечения в ходе исследования, медиана продолжительности лечения сунитинибом составляла 6 циклов (среднее значение: 8,5; диапазон: 1–44). Для 255 пациентов, которые в конечном итоге получили лечение сунитинибом в открытом режиме, медиана продолжительности лечения составляла 6 циклов (среднее значение: 7,8; диапазон: 1–37) с момента вывода и�