Лирта^® (Lirta)

Содержание

Product monograph, 2021.

Клопидогрел (в виде бисульфата) представляет собой порошок от белого до не совсем белого цвета, практически нерастворимый в воде при нейтральном значении рН, но свободно растворимый при рН 1. Он также свободно растворяется в метаноле, умеренно растворяется в метиленхлориде и практически не растворяется в этиловом эфире. Молекулярная масса 419,9 г/моль.

Фармакодинамика

Установлена роль тромбоцитов в патофизиологии атеросклеротических заболеваний и атеротромботических событий. Долгосрочное профилактическое применение антитромбоцитарных ЛС способствует предотвращению развития ишемического инсульта, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, заболеваний периферических артерий, приносит пользу при необходимости проведения шунтирования сосудов или ангиопластики и для предотвращения смерти от сосудистых причин у пациентов с повышенным риском таких исходов, в т.ч. с установленным атеросклерозом или атеротромбозом в анамнезе. Клопидогрел является специфическим ингибитором АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого ингибирует агрегацию тромбоцитов. Для превращения в активный метаболит клопидогрел должен метаболизироваться ферментами CYP450. Активный метаболит клопидогрела избирательно ингибирует связывание АДФ с его рецепторами P2Y12 на тромбоцитах и последующую опосредованную АДФ активацию комплекса GPIIb/IIIa, тем самым ингибируя агрегацию тромбоцитов. Также путем блокирования усиления активации тромбоцитов высвобожденным АДФ ингибируется агрегация тромбоцитов, индуцируемая агонистами, отличными от АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется с участием изоферментов CYP450, некоторые из которых являются полиморфными или могут быть подвержены ингибированию другими ЛС, не у всех пациентов может наблюдаться адекватное ингибирование тромбоцитов.

Клопидогрел не ингибирует активность ФДЭ. Ацетилсалициловая кислота ингибирует ферментативный путь ЦОГ, предотвращая выработку ПГ и, таким образом, синтез тромбоксана А2, который индуцирует агрегацию тромбоцитов. Клопидогрел действует на рецепторы АДФ, а ацетилсалициловая кислота — на другие рецепторы, тем самым ингибируя различные пути активации и агрегации тромбоцитов. Поэтому существует возможность синергического действия этих ЛС.

Клопидогрел необратимо блокирует связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов. Поэтому его действие сохраняется в течение всего периода жизни тромбоцитов (приблизительно 7–10 дней) и восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей их жизненному циклу. Однократного введения недостаточно для достижения желаемого терапевтического эффекта. Статистически значимое и дозозависимое ингибирование агрегации тромбоцитов отмечалось через 2 ч после однократного применения клопидогрела. Повторные дозы 75 мг/сут приводили к ингибированию АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, наблюдавшейся с первого дня. Состояние равновесия достигалось между 3-м и 7-м днями. В этом состоянии при дозе 75 мг/сут средний наблюдаемый уровень ингибирования составлял от 40 до 60%. Уровень агрегации и время кровотечения постепенно возвращались к исходным значениям в течение 5–7 дней после прекращения применения. Точная корреляция между ингибированием агрегации тромбоцитов, увеличением времени кровотечения и предотвращением атеротромботических событий не установлена. Клинический эффект нагрузочной дозы клопидогрела оценивали в исследовании CURE (клопидогрел при нестабильной стенокардии для предотвращения повторных ишемических событий). Преимущества совместного применения клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты в исследовании CURE были очевидны в течение 24 ч после рандомизации.

Фармакокинетика

Средние значения C_max, T_1/2 и AUC_0–∞ клопидогрела после разовой дозы составили 2,2–2,5 нг/мл, 6 ч и 2,7 нг·ч/л соответственно.

Абсорбция

После однократного и повторного приема внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. C_max неизмененного клопидогрела в плазме крови наблюдалась примерно через 45 мин после приема.

На основании данных экскреции метаболитов клопидогрела с мочой, абсорбция составляет не менее 50%. Применение клопидогрела во время еды не приводило к существенным изменениям его биодоступности, оцениваемой по фармакокинетике основного циркулирующего метаболита.

Распределение

Клопидогрел и его основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются in vitro с белками плазмы крови человека (98 и 94% соответственно). Связывание было не насыщаемым в условиях in vitro до концентрации 100 мкг/мл.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется печенью. В исследованиях in vitro и in vivo клопидогрел метаболизировался в основном двумя путями: один с участием эстераз, который приводил к гидролизу до неактивного производного карбоновой кислоты (85% циркулирующих метаболитов), а другой опосредовывался несколькими изоферментами CYР450. Клопидогрел сначала метаболизировался до промежуточного 2-оксоклопидогрела, последующая биотрансформация которого приводила к образованию активного тиольного производного. Активный метаболит образуется в основном с участием CYP2C19 и нескольких других изоферментов CYP450, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, тем самым ингибируя агрегацию тромбоцитов.

C_max активного метаболита в два раза выше после однократной нагрузочной дозы клопидогрела, равной 300 мг, чем после четырех дней применения поддерживающей дозы 75 мг. T_max составляет примерно 30–60 мин.

Выведение

После приема внутрь ¹⁴C-клопидогрела у людей примерно 50% радиоактивности выводилось с мочой и примерно 46% — с калом в течение 5 дней после приема. После однократного приема внутрь в дозе 75 мг T_1/2 клопидогрела составлял приблизительно 6 ч. T_1/2 основного циркулирующего (неактивного) метаболита составлял 8 ч после однократного и повторного введения. Ковалентное связывание с тромбоцитами составляло 2% от всего количества радиоактивной метки с периодом полураспада 11 дней.

Особые группы населения

Пожилой возраст. Не наблюдалось различий в агрегации тромбоцитов и времени кровотечения у добровольцев пожилого возраста (≥75 лет) по сравнению с молодыми пациентами. Пожилым людям коррекция дозы не требуется.

Дети. Информация отсутствует.

Пол. В небольшом исследовании, сравнивающем действие клопидогрела у мужчин и женщин (10 мужчин и 10 женщин), у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. В исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических событий) частота клинических исходов была одинаковой у мужчин и женщин.

Раса. Распространенность аллелей CYP2C19, которые приводят к промежуточному и медленному метаболизму с участием CYP2C19, различается в зависимости от этнической принадлежности. Имеются ограниченные данные по представителям монголоидной расы, позволяющие оценить клиническое влияние генотипирования этого изофермента на клинические исходы.

Почечная недостаточность. После приема повторных доз 75 мг/сут у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–60 и 5–15 мл/мин соответственно) наблюдалось 25%-ное ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Хотя этот эффект был ниже, чем обычно наблюдаемый у здоровых людей, увеличение времени кровотечения было таким же, как и у здоровых добровольцев. Поскольку не наблюдалось различий в C_max как для клопидогрела, так и для основного циркулирующего метаболита, компенсаторный феномен, т.е. экскреция с желчью, который наблюдался у животных, может объяснить более низкие значения AUC, наблюдаемые у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени. После приема повторных доз клопидогрела 75 мг/сут в течение 10 дней у пациентов с нарушением функции печеници класса А или В (от легкой до умеренной) наблюдалось несколько более высокое содержание основного активного циркулирующего метаболита клопидогрела по сравнению со здоровыми лицами. Однако ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и среднее удлинение времени кровотечения были одинаковыми в обеих группах.

Фармакогенетика

Изофермент CYP2C19 участвует в образовании как активного, так и промежуточного метаболита, 2-оксоклопидогрела. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и его антитромбоцитарные эффекты, измеренные с помощью анализа агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Генетические варианты других ферментов CYP450 также могут влиять на образование активного метаболита клопидогрела. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, в то время как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 нефункциональны. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют большинство аллелей пониженной функции у представителей европеиоидной (85%) и монголоидной (99%) рас, относящихся к медленным метаболизаторам. Другие аллели, связанные с отсутствием или снижением метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются, CYP2C19*4, *5, *6, *7, и *8. Пациенты-медленные метаболизаторы обладают двумя нефунуциональными аллелями, как указано выше. По опубликованным данным, частота генотипов CYP2C19 с медленным метаболизмом составляет примерно 2% у представителей европеоидной расы, 4% у афроамериканцев и 14% у китайцев.

В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп метаболизаторов CYP2C19 (сверхбыстрые, сильные, промежуточные и медленные), оценивали фармакокинетические и антитромбоцитарные параметры при применении клопидогрела в дозах 300 мг, затем 75 мг/сут и 600 мг, затем 150 мг/сут, в общей сложности в течение 5 дней (состояние равновесия). Снижение воздействия активного метаболита и ингибирования агрегации тромбоцитов наблюдалось у медленных метаболизаторов по сравнению с другими группами. Когда медленные метаболизаторы получали клопидогрел в режиме 600, затем 150 мг/сут, воздействие активного метаболита и антитромбоцитарный ответ были выше, чем при режиме 300, затем 75 мг/сут (таблица 1). Соответствующий режим дозирования для этой популяции пациентов в этом клиническом исследовании не установлен.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры активного метаболита и антитромбоцитарный ответ в зависимости от статуса метаболизатора CYP2C19 (здоровые добровольцы) (среднее значение, в скобках стандартное отклонение)

Согласуясь с вышеуказанными результатами, метаанализ данных 6 исследований с участием 335 пациентов, получавших клопидогрел в состоянии равновесия, показал, что воздействие активного метаболита уменьшалось на 28% для промежуточных и на 72% для медленных метаболизаторов, в то время как ингибирование агрегации тромбоцитов снижалось на 6% для промежуточных и на 21% для медленных метаболизаторов, по сравнению с сильными метаболизаторами.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинический исход оценивали в нескольких ретроспективных анализах. В исследовании TRITON-TIMI 38 (n=1477) и 3 когортных исследованиях (общее n=3516) носители аллеля CYP2C19 со сниженной функцией (промежуточный или медленный метаболизм) имели более высокую частоту развития сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с быстрыми метаболизаторами. В другом ретроспективном анализе (CHARISMA, n=2428) и одном когортном исследовании (n=2208) повышенная частота развития событий наблюдалась только у медленных метаболизаторов, по сравнению с сильными метаболизаторами.

Токсикология

Были проведены доклинические исследования токсичности клопидогрела, в ходе которых оценивались системные, канцерогенные, генотоксические, репродуктивные, иммуногенные и другие эффекты.

Острая токсичность

Очень высокие разовые дозы при пероральном введении клопидогрела (≥1500 мг/кг у грызунов и ≥500 мг/кг у бабуинов) у крыс, мышей и бабуинов приводили к застою в легких или затрудненному дыханию, а также плохой переносимости со стороны ЖКТ (эрозии желудка и/или рвота). У мышей значение ЛД₅₀ при пероральном введении составляло около 2603 мг/кг у самцов и 2379 мг/кг у самок. Значение ЛД₅₀ при в/в введении составляло около 160 мг/кг у самцов и самок. У крыс значение ЛД₅₀ при пероральном введении составляла около 2420 мг/кг у самцов и 1910 мг/кг у самок. Значение ЛД₅₀ при в/в введении составляло около 110 мг/кг у самцов и самок.

Хроническая токсичность

Во время доклинических исследований на крысах и бабуинах наиболее часто наблюдаемыми эффектами при очень высоких дозах (>300 терапевтических доз 75 мг/сут в пересчете на массу тела) были острый гастрит, эрозии желудка и/или рвота. При более низких дозах у мышей, крыс и бабуинов наблюдалось увеличение массы печени, связанное с повышением уровня Хс в плазме крови у крыс и бабуинов и небольшой гипертрофией гладкого эндоплазматического ретикулума в центрилобулярных гепатоцитах у крыс. Никаких гистопатологических изменений у мышей или бабуинов замечено не было. Эффекты со стороны печени были следствием воздействия на печеночные метаболизируюшие ферменты, наблюдаемого в высоких дозах, — явление, которое, как предполагается, не имеет отношения к людям, получающим более низкие терапевтические дозы. После одного года введения в дозах, которые были от 7 до 9 (крысы) или от 10 до 23 (бабуины) раз выше клинической дозы 75 мг/сут для человека, ни один из этих эффектов не наблюдался.

Канцерогенность

Не выявлено доказательств возникновения опухоли при введении клопидогрела в течение 78 нед мышам и 104 нед крысам в дозах ≤77 мг/кг/сут, что обеспечивало экспозицию в плазме в 25 раз выше, чем у людей при рекомендуемой суточной дозе 75 мг/сут.

Мутагенность

Клопидогрел не проявил мутагенной активности в четырех тестах in vitro (тест Эймса, тест на репарацию ДНК в гепатоцитах крыс, анализ мутаций генов в фибробластах китайского хомячка и тест на хромосомные аберрации в лимфоцитах человека). In vivo клопидогрел не проявлял кластогенной активности в микроядерном тесте, проведенном с клетками мышей, при пероральном введении.

Тератогенность и влияние на фертильность

Показано, что клопидогрел не оказывает влияния на фертильность самцов и самок крыс и не является тератогенным ни у крыс, ни у кроликов (в дозах менее чем в 52 ниже рекомендуемых доз для человека в пересчете на площадь поверхности тела). При введении кормящим крысам клопидогрел вызывал небольшую задержку в развитии потомства. Специальные фармакокинетические исследования, проведенные с использованием клопидогрела с радиоактивной меткой, показали, что исходное соединение или его метаболиты выводятся с молоком. Следовательно, нельзя исключить прямой (незначительная токсичность) или косвенный эффект.

Другие исследования

Клопидогрел не был токсичен в отношении плюрипотентных стволовых клеток костного мозга у мышей и не вызывал иммунотоксических эффектов у крыс и бабуинов. У морской свинки клопидогрел не обладал антигенной, фототоксической или фотоаллергической активностью. Клопидогрел не оказывал стимулирующего действия in vitro на ингибирование межклеточной коммуникации клеток печени в культуре.

Клинические исследования

Сравнительные исследования биодоступности

Рандомизированное исследование сравнительной биодоступности двух препаратов клопидогрела при приеме натощак было проведено с участием 24 здоровых добровольцев мужского пола. Скорость и степень всасывания клопидогрела измеряли и сравнивали после однократного приема в дозе 150 мг. Данные измерений фармакокинетических параметров для клопидогрела и его метаболита (клопидогреловая кислота) обобщены в таблицах 2 и 3.

Таблица 2

Сравнительная биодоступность клопидогреловой кислоты (среднегеометрические и среднеарифметические значения, в скобках коэффициент вариации, %)

¹ Только среднеарифметическое значение.

Таблица 3

Сравнительная биодоступность клопидогрела (среднегеометрические и среднеарифметические значения, в скобках коэффициент вариации, %)

¹ Только среднеарифметическое значение.

Демографический состав и дизайн исследований

Безопасность и эффективность применения клопидогрела для предотвращении атеротромботических событий оценивали в пяти крупных двойных слепых исследованиях с участием более 88000 пациентов: исследование CAPRIE (клопидогрел против ацетилсалициловой кислоты у пациентов с риском развития ишемических событий), исследование CURE (клопидогрел при нестабильной стенокардии для предотвращения повторных ишемических событий), CLARITY-TIMI 28 (клопидогрел в качестве дополнительной реперфузионной терапии — тромболизис при инфаркте миокарда) и COMMIT/CCS-2 (клопидогрел и метопролол в исследовании инфаркта миокарда/Второе китайское кардиологическое исследование).

Инфаркт миокарда, инсульт или установленное заболевание периферических артерий

Исследование CAPRIE. В международном рандомизированном двойном слепом исследовании CAPRIE с параллельными группами с участием 19185 пациентов в 304 центрах сравнивали пероральное применение клопидогрела (75 мг/сут) (n=9599) и ацетилсалициловой кислоты (325 мг/сут) (n=9586). Возраст пациентов варьировал от 21 до 94 лет (в среднем 62 года). Исследование включало 72,4% мужчин и 27,6% женщин с установленным атеросклерозом или атеротромбозом в анамнезе, проявляющимися инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или заболеванием периферических артерий. Пациенты получали рандомизированное лечение в течение 3 лет (средний период лечения 1,6 года) и наблюдались в течение 3 лет или до завершения исследования, независимо от того, было ли прекращено применение исследуемого препарата (среднее время наблюдения 1,9 года).

Первичный исход этого исследования был комбинированным и включал новый ишемический инсульт (со смертельным исходом или без смертельного исхода), новый инфаркт миокарда (со смертельным исходом или без смертельного исхода) или смерть от других сосудистых причин. Все случаи смерти, которые нелегко объяснить несосудистыми причинами, были классифицированы как сосудистые.

Применение клопидогрела было связано со статистически значимым снижением случаев первичного комбинированного исхода (абсолютное снижение риска 0,86% и относительное снижение риска 8,7%, р=0,045) и более низкой частотой случаев ишемического инсульта и инфаркта миокарда (таблица 4). Кривые событий продолжали расходиться в течение 3-летнего периода наблюдения.

Таблица 4

Сводные показатели количества событий первичного исхода (в целом и по отдельным компонентам) исследования CAPRIE (анализ по назначенному лечению)

Острый коронарный синдром

Исследование CURE. В международное рандомизированное двойное слепое исследование CURE с параллельными группами было включено 12562 пациента с острым коронарным синдромом, определяемым как нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без Q-волны и значительного подъема сегмента ST и проявляющимся в течение 24 ч с момента возникновения последнего эпизода боли в груди или симптомов, соответствующих ишемии. Средний возраст пациентов составлял 64,2 года (52,9–75,5), 62% были мужского и 38% — женского пола.

Пациенты должны были иметь либо изменения ЭКГ, совместимые с новой ишемией (без значительного подъема сегмента ST), либо повышение уровня сердечных ферментов или тропонина I или T по крайней мере в два раза выше ВГН. Пациенты с противопоказаниями к антитромботической или антитромбоцитарной терапии, высоким риском развития кровотечения, тяжелой сердечной недостаточностью, принимавшие пероральные антикоагулянты, а также пациенты с недавней реваскуляризацией или те, кто получал ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa в течение предыдущих 3 дней, были исключены. Во время исследования пациентам разрешалось получать другие стандартные методы сердечно-сосудистой терапии, такие как применение гепарина, ингибиторов гликопротеинов IIb/IIIa, гиполипидемических ЛС, БКК, нитратов, бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, чрескожное коронарное вмешательство (со стентом или без него) или аортокоронарное шунтирование, по мере необходимости.

Пациенты были рандомизированы в группу получавших перорально клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут) с ацетилсалициловой кислотой (75–325 мг 1 раз в день, медиана 150 мг, в среднем 160 мг) (n=12562) и группу получавших плацебо с ацетилсалициловрй кислотой (75–325 мг 1 раз в день, медиана 150 мг, в среднем 160 мг) (n=6303). Пациенты получали лечение от 3 до 12 мес (медиана 10,8 мес, среднее значение 9 мес; 4806 пациентов наблюдались в течение полных 12 мес). Исходные характеристики, история болезни, изменения ЭКГ и медикаментозная терапия были одинаковыми для обеих групп лечения.

Число пациентов, у которых наблюдался первичный исход в виде смерти от сердечно-сосудистой причины, несмертельного инфаркта миокарда и инсульта, составило 582 (9,3%) в группе, получавшей клопидогрел, и 719 (11,41%) в группе, получавшей плацебо; абсолютное снижение риска составило 2,11% и относительное снижение риска — 20% (р=0,00009) для группы, получавшей клопидогрел.

Число пациентов, у которых наблюдался комбинированный первичный исход (смерть от сердечно-сосудистых причин, несмертельный инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,54%) в группе, получавшей клопидогрел, и 1187 (18,83%) в группе, получавшей плацебо; абсолютное снижение риска составило 2,29%, а относительное снижение риска — 14% (р=0,0005) для группы, получавшей клопидогрел. События для каждого компонента комбинированного исхода (смерть от сердечно-сосудистых причин, несмертельный инфаркт миокарда, инсульт, рефрактерная ишемия) происходили реже при применении клопидогрела, чем в группе плацебо, но различия не достигли статистической значимости, за исключением несмертельного инфаркта миокарда (таблица 5).

Таблица 5

Частота основных исходов в исследовании CURE

¹ По необходимости применялись другие стандартные методы терапии. Все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 75–325 мг (в среднем 160 мг).

² Индивидуальные случаи не разделены на первичный и комбинированный первичный исходы и представляют собой общее число пациентов, у которых наблюдались эти случаи в ходе исследования.

³ Некоторые пациенты имели инфаркт миокарда и с Q-волной и без Q-волны.

⁴ Для каждого пациента учитывалось только первое ишемическое событие.
Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний: исключены явные смерти, не связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Инфаркт миокарда: два из трех обычных критериев (боль в груди, изменение на ЭКГ или ферментов/сердечных маркеров).
Инсульт: неврологический дефицит ≥24 ч (по данным КТ/МРТ).
Рефрактерная ишемия (в стационаре): повторяющаяся боль в груди продолжительностью более 5 мин с новыми ишемическими изменениями ЭКГ, хотя пациент получает оптимальную медикаментозную терапию, необходимо дополнительное вмешательство, начиная от тромболитической терапии и до коронарной реваскуляризации.
Рефрактерная ишемия (после выписки): повторная госпитализация продолжительностью не менее 24 ч по поводу нестабильной стенокардии с ишемическими изменениями на ЭКГ.

Частота случаев наступления первого первичного исхода была значительно ниже в группе получавших клопидогрел как в течение первых 30 дней после рандомизации (ОР 0,79; 95% ДИ: 0,67–0,92), так и между 30 днями и концом исследования (ОР 0,82, 95% ДИ: 0,7–0,95).

Исследование CLARITY. У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST безопасность и эффективность применения клопидогрела оценивали в двух рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT.

В исследование CLARITY-TIMI 28 был включен 3491 пациент с подъемом сегмента ST в течение 12 ч после начала инфаркта миокарда и с запланированной тромболитической терапией. Пациенты были рандомизированы в группы для перорального приема клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут) с ацетилсалициловой кислотой (n=1752) или ацетилсалициловой кислоты с плацебо (n=1739). Все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту от 150 до 325 мг в качестве нагрузочной дозы, затем от 75 до 162 мг/сут, фибринолитическое средство и при необходимости гепарин в течение 48 ч. Наблюдение продолжалось 30 дней. Средний возраст пациентов составил 57,4 года (18–79 лет), 80,3% были мужского, 19,7% — женского пола. Продолжительность применения: до и включая день проведения ангиографии или 8-й день, или до выписки из больницы, в зависимости от того, что наступало раньше.

Первичной конечной точкой было появление соединения окклюзированной артерии, связанной с инфарктом, на ангиограмме, или смерть, или повторный инфаркт миокарда ко времени начала коронарографии. Для пациентов, которые не проходили ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или повторный инфаркт миокарда к 8-му дню или выписка из больницы, если она произошла до 8-го дня.

Вторичные оценки эффективности основывались на анализе 3 вторичных конечных точек: ранняя электрокардиографическая конечная точка (степень разрешения сегмента ST через 180 мин после первой дозы исследуемого препарата), поздняя ангиографическая конечная точка (окклюзированная артерия, связанная с инфарктом, на запланированной перед выпиской ангиограмме) и клиническая конечная точка (комбинированный исход смерти, рецидив инфаркта миокарда или повторная ишемия миокарда (тяжелая или ведущая к реваскуляризации) ко времени начала ангиографии или к 8-му дню или времени выписки из больницы, в зависимости от того, что наступило раньше).

Популяция состояла в основном из пациентов европеоидной расы (89,5%) и включала 19,7% женщин и 29,2% пациентов старше 65 лет. В общей сложности 99,7% пациентов получали фибринолитики, 78,7% — бета-адреноблокаторы, 54,7% — ингибиторы АПФ и 63% — статины.

Число пациентов, достигших первичной конечной точки, составило 262 (15%) в группе, получавшей клопидогрел, и 377 (21,7%) в группе плацебо, что представляет собой абсолютное снижение на 6,7% и снижение риска достижения первичной конечной точки на 36% в пользу применения клопидогрела (95% ДИ: 0,53; 0,76, р<0,001). Преимущество клопидогрела было одинаковым во всех заранее определенных подгруппах по возрасту и полу, локализации инфаркта и типу используемого фибринолитика или гепарина.

Таблица 6

Первичные конечные точки в исследовании CLARITY¹

¹ На фоне применения ацетилсалициловой кислоты и начальной фибринолитической терапии.

Таблица 7

Вторичные конечные точки в исследовании CLARITY (по назначенному лечению)¹

¹ На фоне применения ацетилсалициловой кислоты и начальной фибринолитической терапии.

² Для пациентов, не прошедших ангиографию, на 8-й день или день выписки из больницы, в зависимости от того, что наступило раньше.

Исследование COMMIT. В международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое двухфакторное исследование были включены 45852 пациента, у которых в течение 24 ч с момента появления симптомов предполагаемого инфаркта миокарда наблюдались сопутствующие аномалии ЭКГ (подъем сегмента ST, депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты были рандомизированы в группы для перорального приема клопидогрела (75 мг/сут) с ацетилсалициловой кислотой (n=22961) или плацебо с ацетилсалициловой кислотой (n=22891) в течение 28 дней или до выписки из больницы, в зависимости от того, что наступит раньше. Ацетилсалициловую кислоту применяли в дозе 162 мг/сут.

Средний возраст пациентов составлял 61,3 года (15–100), 72,2% были мужского и 27,8% — женского пола.

Комбинированными первичными конечными точками были смерть от любой причины и первое возникновение повторного инфаркта, инсульта или смерть по этой причине. Популяция включала 58,4% пациентов ≥60 лет (26% пациентов ≥70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитики. При применении бисульфата клопидогрела ОР смерти от любой причины был снижен на статистически значимые 7% (р=0,029), как и ОР сочетания повторного инфаркта, инсульта или смерти (9%, р=0,002).

Таблица 8

Частота исходов в исследовании COMMIT

¹ Разница между числом комбинированных исходов и суммой исходов смерть + нефатальный инфаркт миокарда + нефатальный инсульт показывает, что 9 пациентов (2 в группе получавших клопидогрел и 7 в группе плацебо) перенесли как нефатальный инсульт, так и несмертельный инфаркт миокарда.

² Несмертельный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт не включают пациентов, которые умерли (по любой причине).

Доклинические исследования фармакологии

Фармакодинамика

Клопидогрел является сильным ингибитором агрегации тромбоцитов, активным in vivo в отношении широкого спектра индукторов. Благодаря этому антиагрегирующему эффекту клопидогрел обладает мощной антитромботической активностью при различных моделях тромбоза и продлевает время кровотечения, он также ингибирует развитие гиперплазии мышечного слоя интимы эндотелия сосудов, предотвращая адгезию тромбоцитов.

В обобщенном виде фармакологический профиль клопидогрела выглядит следующим образом.

Антиагрегирующий эффект. После введения различным видам животных клопидогрел ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ и другими агонистами, которые высвобождают АДФ из тромбоцитов. Клопидогрел не активен in vitro. Невозможность идентифицировать активный метаболит в плазме и длительное воздействие на тромбоциты указывают на то, что после метаболизма в печени образовавшееся активное вещество (вероятно, лабильное и высокореактивное производное) быстро взаимодействует с тромбоцитами и вызывает необратимую модификацию на уровне рецептора АДФ.

Гемостаз. После введения клопидогрела наблюдалось дозозависимое удлинение времени кровотечения. Этот эффект связан с антиагрегационной активностью, т.к. клопидогрел не обладает антикоагулянтным или фибринолитическим действием.

Тромбоз. Клопидогрел ингибирует образование тромбов в большом числе экспериментальных моделей. Это согласуется со способностью клопидогрела снижать агрегацию, индуцируемую различными агонистами. Начало антитромботического эффекта и эффективность клопидогрела тесно коррелируют с описанной для него антиагрегационной активностью.

Атерогенез. Клопидогрел уменьшает развитие гиперплазии интимы после повреждения эндотелия. Этот эффект в основном обусловлен ингибированием адгезии тромбоцитов и высвобождением факторов роста, полученных из тромбоцитов, в месте повреждения сосудов.

Исследования для определения общих фармакологических свойств клопидогрела проводились на основных системах, включая ЦНС (мыши, крысы), вегетативную нервную систему (собаки), ССС (крысы, собаки), дыхательную систему (собаки, морские свинки), ЖКТ (мыши, крысы) и мочевыделительную систему (крысы). Также была проверена противовоспалительная активность (крысы).

Незначительные побочные эффекты проявлялись только при высоких дозах (≥62,5 мг/кг). Значительное различие между этими дозами и дозами, оказывающими антиагрегирующее действие, активными против тромбоза (ED₅₀ ≈1–5 мг/кг), указывает на широкие границы безопасности для клопидогрела.

Таблица 9

Основные общие фармакодинамические эффекты клопидогрела

Фармакокинетика

Фармакокинетику клопидогрела после однократного перорального введения изучали на крысах и обезьянах. Пероральное всасывание клопидогрела у крыс было полным, в то время как у обезьян оно, по оценкам, составляло около 80%. Концентрация клопидогрела в плазме крови у самок крыс была выше, чем у самцов. В диапазоне доз клопидогрела 20–400 мг/кг концентрация клопидогрела в плазме крови крыс увеличивалась пропорционально введенной дозе, в то время как у обезьян она увеличивалась более чем пропорционально дозе. После введения ¹⁴C-меченного клопидогрела у крыс выведение радиоактивных веществ происходило в основном с калом (через желчь), в то время как у обезьян радиоактивные вещества примерно в равной степени выводилась с мочой и калом. Распределение ¹⁴C-меченного клопидогрела было изучено у крыс, и радиоактивные вещества были обнаружены в основном в выделительных органах и поджелудочной железе. Перенос радиоактивных веществ через ГЭБ был низким. Во время беременности в эмбрионе или плодах и плаценте были обнаружены низкие уровни радиоактивных веществ. Метаболизм клопидогрела у крыс и обезьян происходил тремя основными путями: гидролиз сложноэфирной группы карбоксилэстеразами, сульфокисление и окисление тетрагидропиридина.

Инфаркт миокарда, инсульт, установленное заболевание периферических артерий (вторичная профилактика атеротромботических событий (инфаркт миокарда, инсульт и смерть от сосудистых причин) у пациентов с атеросклерозом с высоким риском развития инсульта, инфаркта миокарда или установленным заболеванием периферических артерий).

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (т. е. нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без Q-волны) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой для ранней и долгосрочной вторичной профилактики атеротромботических событий (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, сердечно-сосудистая смерть и/или рефрактерная ишемия). Преимущества применения клопидогрела были показаны только тогда, когда пациенты одновременно получали ацетилсалициловую кислоту в дополнение к другим стандартным методам лечения, а также у пациентов, которым проводилось медикаментозное лечение, чрескожное коронарное вмешательство (со стентом или без него) или аортокоронарное шунтирование.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Повышенная чувствительность к клопидогрелу; пациенты с активным кровотечением (при язвенной болезни и внутричерепном кровоизлиянии); пациенты со значительной печеночной недостаточностью или холестатической желтухой; одновременное применение репаглинида; детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).

Адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились. Исследования репродукции были проведены на крысах в дозах ≤500 мг/кг/сут и на кроликах в дозах ≤300 мг/кг/сут и не выявили признаков нарушения фертильности или вреда для плода при введении клопидогрела. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют предсказать реакцию человека, клопидогрел следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза перевешивает потенциальные риски для плода.

При введении кормящим крысам клопидогрел вызывал небольшую задержку в развитии потомства. Исследования на крысах также показали, что клопидогрел и/или его метаболиты выводятся с молоком. Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с молоком у человека. Поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком и из-за возможности развитиясерьезных побочных реакций у грудных детей, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приема клопидогрела, учитывая его важность для кормящей женщины.