Левофлоксацин Эколевид^® (Levofloxacin Ecolevid^®)

Содержание

www.rxlist.com, 2021 г.

Левофлоксацин — синтетическое антибактериальное средство для перорального применения. С химической точки зрения левофлоксацин это хиральный фторированный карбоксихинолон, представляющий сосбой собой чистый (-)-(S)-энантиомер рацемического офлоксацина.

Молекулярная масса составляет 370,38. Левофлоксацин представляет собой кристаллы или кристаллический порошок от светло-желтовато-белого до желто-белого цвета. Молекула существует в виде цвиттер-иона в условиях pH в тонком кишечнике.

Данные показывают, что при значениях pH от 0,6 до 5,8 растворимость левофлоксацина практически постоянна (приблизительно 100 мг/мл). Левофлоксацин считается растворимым или свободно растворимым в этом диапазоне pH, как определено в номенклатуре Фармакопеи США. При pH >5,8 растворимость быстро увеличивается до максимума при pH 6,7 (272 мг/мл), и в этом диапазоне это ДВ считается легко растворимым. При pH >6,7 растворимость снижается и достигает минимального значения (около 50 мг/мл) при pH около 6,9.

Левофлоксацин может образовывать стабильные координационные соединения с ионами многих металлов. Этот потенциал хелатирования in vitro имеет следующий порядок образования: Al⁺³>Cu⁺²>Zn⁺²>Mg⁺²>Ca⁺².

Механизм действия

Левофлоксацин является относится к фторхинолонам — антибактериальным средствам (см. Микробиология).

Фармакокинетика

Средние значения ± стандартное отклонение (SD) фармакокинетических (ФK) параметров левофлоксацина, определенные в однократных и равновесных условиях после приема таблеток для перорального применения, суммированы в таблице 1.

Таблица 1

Среднее значение ± SD ФK-параметров левофлоксацина

ND = не определено.

¹ Клиренс/биодоступность.

² Объем распределения/биодоступность.

³ Здоровые мужчины 18–53 года.

⁴ Абсолютная биодоступность; F=0,99±0,08, таблетки 500 мг и F=0,99±0,06, таблетки 750 мг.

⁵ Здоровые мужчины и женщины 18–54 года.

⁶ Здоровые мужчины 22–75 лет.

⁷ Здоровые женщины 18–80 лет.

⁸ Здоровые молодые мужчины и женщины 18–36 лет.

⁹ Здоровые пожилые мужчины и женщины в возрасте 66–80 лет.

¹⁰ CAPD — непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ.

Фармакокинетика левофлоксацина линейна и предсказуема после однократного и многократного перорального или в/в введения. Равновесные состояния достигаются в течение 48 ч после ежедневного приема 500 или 750 мг. Среднее значение ± SD C_max и C_min в плазме крови, достигнутых после нескольких приемов внутрь один раз в сутки, составляло приблизительно (5,7±1,4) и (0,5±0,2) мкг/мл при дозе 500 мг и (8,6±1,9) и (1,1±0,4) мкг/мл после приема дозы 750 мг. Среднее значение ± SD C_max и C_min в плазме крови, достигнутых после нескольких в/в введений один раз в день, составляло примерно (6,4±0,8) и (0,6±0,2) мкг/мл после дозы 500 мг и (12,1±4,1) и (1,3±0,71) мкг/мл после применения дозы 750 мг.

Абсорбция

Левофлоксацин быстро и практически полностью абсорбируется после перорального приема. Пиковые концентрации в плазме крови обычно достигаются через 1–2 ч после перорального приема. Абсолютная биодоступность левофлоксацина, таблетки 500 и 750 мг, составляет примерно 99%, что свидетельствует о полной пероральной абсорбции левофлоксацина. После однократного в/в введения левофлоксацина здоровым добровольцам достигнутая средняя C_max в плазме крови ± SD составила (6,2±1) мкг/мл после введения дозы 500 мг в течение 60 мин и (11,5±4) мкг/мл после введения дозы 750 мг в течение более 60 мин. Пероральное применение левофлоксацина в дозе 500 мг с пищей продлевает время достижения C_max примерно на 1 ч и снижает пиковую концентрацию примерно на 14% после приема таблетки и примерно на 25% после применения раствора для приема внутрь. Таким образом, левофлоксацин в виде таблеток можно принимать независимо от еды.

Профиль концентрации левофлоксацина в плазме после в/в введения аналогичен и сопоставим по степени экспозиции (AUC) с профилем, наблюдаемым для таблеток левофлоксацина при применении равных доз (мг/мг). Следовательно, пероральный и в/в пути введения можно считать взаимозаменяемыми.

Распределение

Значение V_d левофлоксацина обычно составляет от 74 до 112 л после однократного и многократного применения доз 500 или 750 мг, что указывает на широкое распространение в тканях организма. Левофлоксацин достигает своего пика в тканях кожи и волдырях здоровых людей примерно через 3 ч после приема дозы. Отношение AUC биопсии кожной ткани к плазме крови составляет приблизительно 2, а отношение AUC волдыря к плазме составляет приблизительно 1 после многократного приема левофлоксацина в дозах 750 и 500 мг один раз в день здоровыми субъектами. Левофлоксацин также хорошо проникает в ткани легких. Концентрации в легочной ткани обычно были в 2–5 раз выше, чем концентрации в плазме крови, и варьировали от 2,4 до 11,3 мкг/г в течение 24 ч после однократного приема 500 мг.

In vitro в клинически значимом диапазоне (от 1 до 10 мкг/мл) концентраций левофлоксацина в сыворотке/плазме крови левофлоксацин приблизительно от 24 до 38% связывается с белками сыворотки крови во всех исследованных образцах, что определено методом равновесного диализа. Левофлоксацин в основном связывается с сывороточным альбумином у человека. Связывание левофлоксацина с белками сыворотки крови не зависит от его концентрации.

Элиминация

Метаболизм. Левофлоксацин стереохимически стабилен в плазме крови и моче и не превращается метаболически в свой энантиомер D-офлоксацин. Левофлоксацин в организме человека подвергается ограниченному метаболизму и в основном выводится в неизмененном виде с мочой. После перорального применения приблизительно 87% дозы выводилось в виде неизмененного ДВ с мочой в течение 48 ч, тогда как менее 4% дозы выводилось с фекалиями за 72 ч. Менее 5% введенной дозы выводилось с мочой в виде десметила и N-оксида, единственных метаболитов, идентифицированных у людей. Эти метаболиты обладают незначительной фармакологической активностью.

Экскреция. Левофлоксацин выводится в основном в неизмененном виде с мочой. Средний конечный Т_1/2 левофлоксацина из плазмы крови составляет приблизительно от 6 до 8 ч после однократного или многократного применения левофлоксацина перорально или в/в. Значения Cl/F и Cl_R составляют приблизительно от 144 до 226 мл/мин и от 96 до 142 мл/мин соответственно. Cl_R, превышающий скорость КФ, предполагает, что канальцевая секреция левофлоксацина происходит в дополнение к его КФ. Одновременное применение циметидина или пробенецида приводит к снижению почечного клиренса левофлоксацина примерно на 24 и 35% соответственно, что указывает на то, что секреция левофлоксацина происходит в проксимальных канальцах почек. Кристаллы левофлоксацина не были обнаружены ни в одном из образцов мочи, недавно собранных у субъектов, получавших левофлоксацин.

Особые группы пациентов

Гериатрические пациенты. Если принять во внимание различия в Cl креатинина, существенных различий в фармакокинетике левофлоксацина у пациентов молодого и пожилого возраста не наблюдается. После приема 500 мг левофлоксацина здоровыми пожилыми людьми (66–80 лет) средний конечный Т_1/2 левофлоксацина из плазмы крови составил около 7,6 ч по сравнению с примерно 6 ч у молодых людей. Разница была связана с изменением статуса функции почек у субъектов и не считалась клинически значимой. На всасывание лекарственного вещества возраст не влияет. Коррекция дозы левофлоксацина только в зависимости от возраста не требуется.

Педиатрические пациенты. Фармакокинетика левофлоксацина после однократного в/в введения в дозе 7 мг/кг была исследована у педиатрических пациентов в возрасте от 6 мес до 16 лет. У педиатрических пациентов выведение левофлоксацина было быстрее, чем у взрослых пациентов, что приводило к более низким уровням экспозиции в плазме, чем у взрослых при данной дозе. Последующие фармакокинетические анализы позволили сделать вывод, что режим дозирования 8 мг/кг каждые 12 ч (не более 250 мг на дозу) для педиатрических пациентов в возрасте от 6 мес до 17 лет дает возможность достичь сопоставимых устойчивых экспозиций в плазме (AUC_0–24 и C_max) до тех значений, которые наблюдались у взрослых пациентов, которым вводили 500 мг левофлоксацина один раз в 24 ч. Левофлоксацин в виде таблеток можно назначать только педиатрическим пациентам (весом 30 кг и более) с ингаляционной формой сибирской язвы (после контакта) или чумой из-за ограничений доступности доз.

Мужчины и женщины. Если принять во внимание различия в Cl креатинина, существенных различий в фармакокинетике левофлоксацина у пациентов мужского и женского пола не наблюдается. После приема 500 мг левофлоксацина здоровыми мужчинами средний конечный Т_1/2 левофлоксацина из плазмы крови составил около 7,5 ч по сравнению с примерно 6,1 ч у женщин. Это расхождение было связано с различиями в статусе функции почек у мужчин и женщин и не считалось клинически значимым. Таким образом абсорбция этого ДВ не зависит от пола испытуемых. Коррекция дозы только в зависимости от пола не требуется.

Расовые или этнические группы. Влияние расы на фармакокинетику левофлоксацина изучали с помощью ковариатного анализа данных 72 субъектов: 48 пациентов европеоидной расы и 24 пациентов других рас. На Cl/F и кажущийся V_d раса испытуемых не повлияла.

Пациенты с почечной недостаточностью. Клиренс левофлоксацина существенно снижается, а Т_1/2 из плазмы крови существенно увеличивается у взрослых пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина <50 мл/мин), что требует корректировки дозы у таких пациентов во избежание кумуляции этого ДВ. Ни гемодиализ, ни CAPD не эффективны для удаления левофлоксацина из организма, что указывает на то, что дополнительные дозы этого ДВ после гемодиализа или CAPD не требуются.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Из-за ограниченной степени метаболизма левофлоксацина его фармакокинетика, как ожидается, не будет зависеть от наличия печеночной недостаточности.

Пациенты с бактериальной инфекцией. Фармакокинетика левофлоксацина у пациентов с серьезными внебольничными бактериальными инфекциями сопоставима с таковой у здоровых людей.

Микробиология

Механизм действия

Левофлоксацин представляет собой L-изомер рацемата офлоксацина, хинолонового антимикробного вещества. Антибактериальная активность офлоксацина заключается в основном в L-изомере. Механизм действия левофлоксацина и других фторхинолоновых противомикробных ЛС включает ингибирование бактериальной топоизомеразы IV и ДНК-гиразы (обе являются топоизомеразами II типа), ферментов, необходимых для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации ДНК.

Резистентность

Устойчивость к фторхинолонам может возникать из-за мутаций в определенных областях ДНК-гиразы или топоизомеразы IV бактерий, называемых участками, определяющими устойчивость к хинолонам (QRDR), или в результате изменения выброса ЛС из клетки оттока. Фторхинолоны, включая левофлоксацин, отличаются по химической структуре и способу действия от аминогликозидов, макролидов и β-лактамных антибиотиков, включая пенициллины. Следовательно, фторхинолоны могут быть активными против бактерий, устойчивых к этим противомикробным ЛС. Устойчивость к левофлоксацину из-за спонтанной мутации in vitro встречается редко (диапазон от 10^–9 до 10^–10). Между левофлоксацином и некоторыми другими фторхинолонами наблюдалась перекрестная резистентность, некоторые микроорганизмы, устойчивые к другим фторхинолонам, могут быть чувствительны к левофлоксацину.

Антимикробная активность

Левофлоксацин обладает активностью in vitro в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий. Было показано, что левофлоксацин активен против большинства изолятов следующих бактерий как in vitro, так и при клинических инфекциях (см. «Показания»).

Аэробные бактерии. Грамположительные бактерии: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (изоляты, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (изоляты, чувствительные к метициллину), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae (включая изоляты с множественной лекарственной резистентностью — MDRSP¹), Streptococcus pyogenes.

Грамотрицательные бактерии: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Другие микроорганизмы: Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.

¹ Изоляты MDRSP (Streptococcus pneumoniae с множественной лекарственной устойчивостью) — это изоляты, устойчивые к двум или более из следующих антибиотиков: пенициллин (минимальные ингибирующие концентрации — MIC ≥2 мкг/мл), цефалоспорины 2-го поколения, например, цефуроксим; макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.

Доступны следующие данные in vitro, но их клиническое значение неизвестно: левофлоксацин демонстрирует in vitro значения MIC=2 мкг/мл или менее против большинства (≥90%) изолятов следующих микроорганизмов; однако безопасность и эффективность левофлоксацина при лечении клинических инфекций, вызываемых этими бактериями, не были установлены в адекватных и хорошо контролируемых клинических испытаниях.

Аэробные бактерии. Грамположительные бактерии: Staphylococcus haemolyticus, β-hemolytic Streptococcus (Group C/F), β-hemolytic Streptococcus (Group G), Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri, Viridans group streptococci, Bacillus anthracis.

Грамотрицательные бактерии: Acinetobacter baumannii, Acinetobacter lwoffii, Bordetella pertussis, Citrobacter koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Pantoea agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas fluorescens, Yersinia pestis.

Анаэробные бактерии. Грамположительные бактерии: Clostridium perfringens.

Токсикология и/или фармакология у животных

Было показано, что левофлоксацин и другие хинолоны вызывают артропатию у неполовозрелых животных большинства протестированных видов (см. «Меры предосторожности»). У неполовозрелых собак (4–5 мес) пероральные дозы левофлоксацина 10 мг/кг/день в течение 7 дней и в/в дозы 4 мг/кг/день в течение 14 дней приводили к артропатическим поражениям. Применение левофлоксацина перорально в дозе 300 мг/кг/день в течение 7 дней и в/в в дозе 60 мг/кг/день в течение 4 нед вызывало артропатию у молодых крыс. Трехмесячные собаки породы бигль, которым перорально вводили левофлоксацин в дозе 40 мг/кг/день, проявляли клинически тяжелую артротоксичность, приводящую к прекращению приема на 8-й день 14-дневного режима дозирования. Незначительные скелетно-мышечные клинические нарушения при отсутствии грубых патологических или гистопатологических эффектов были результатом действия дозы 2,5 мг/кг/день (составляет примерно 20% от педиатрической дозы на основании сравнения AUC). Синовит и поражения суставного хряща наблюдались при дозах 10 и 40 мг/кг (примерно 70 и 240% от педиатрической дозы соответственно, на основании сравнения AUC). Макропатология суставного хряща и гистопатология сохранялись до конца 18-недельного периода восстановления для тех собак, которые получали дозы 10 и 40 мг/кг/день.

При испытании в биотесте на отек уха у мышей левофлоксацин проявил фототоксичность, аналогичную по величине при применении офлоксацина, но меньшую, чем при использовании других хинолонов.

Хотя кристаллурия наблюдалась в некоторых исследованиях в/в применения левофлоксацина на крысах, кристаллы из мочи не образуются в мочевом пузыре, присутствуют только после мочеиспускания и не связаны с нефротоксичностью.

У мышей стимулирующий эффект хинолонов на ЦНС усиливается при одновременном применении НПВС.

У собак левофлоксацин, вводимый в дозе 6 мг/кг или выше путем быстрого в/в введения, вызывал гипотензивный эффект. Считается, что этот эффект связан с высвобождением гистамина.

Исследования in vitro и in vivo на животных показывают, что левофлоксацин не является ни индуктором ферментов, ни их ингибитором в диапазоне терапевтических концентраций в плазме крови человека; поэтому не ожидается никаких взаимодействий, связанных с ферментами, метаболизирующими ЛС, с ЛС или другими веществами.

Клинические исследования

Нозокомиальная (госпитальная) пневмония

Взрослые пациенты с клинически и рентгенологически подтвержденной нозокомиальной пневмонией были включены в многоцентровое рандомизированное открытое исследование, сравнивающее в/в введение левофлоксацина (750 мг один раз в сутки) с последующим пероральным приемом этого ДВ (750 мг один раз в сутки) в течение 7–15 дней с в/в применением имипенема/циластатина (500–1000 мг каждые 6–8 ч в день) с последующим приемом ципрофлоксацина (750 мг каждые 12 ч в день) в течение 7–15 дней. Пациенты, принимавшие левофлоксацин, получали в среднем 7 дней в/в терапии (диапазон 1–16 дней); пациенты, получавшие компаратор (ДВ сравнения), получали в/в терапию в среднем в течение 8 дней (диапазон 1–19 дней).

В целом в популяции, поддающейся клинической и микробиологической оценке, дополнительная терапия была эмпирически инициирована при входе в исследование у 56 из 93 (60,2%) пациентов в группе левофлоксацина и у 53 из 94 (56,4%) пациентов в группе сравнения. Средняя продолжительность дополнительной терапии составляла 7 дней в группе левофлоксацина и 7 дней в группе сравнения. Среди пациентов с подтвержденной инфекцией Pseudomonas aeruginosa, поддающихся клинической и микробиологической оценке, 15 из 17 (88,2%) получали цефтазидим (n=11) или пиперациллин/тазобактам (n=4) в группе левофлоксацина и 16 из 17 (94,1%) получали аминогликозид в группе сравнения. В целом у пациентов, поддающихся клинической и микробиологической оценке, ванкомицин был добавлен к схеме лечения 37 из 93 (39,8%) пациентов в группе левофлоксацина и 28 из 94 (29,8%) пациентов в группе сравнения с подозрением на метициллинрезистентность инфекции S.aureus.

Показатели клинического успеха у пациентов, подлежащих клинической и микробиологической оценке, при посещении врача после терапии (первичная конечная точка исследования, оцениваемая на 3–15-й день после завершения терапии) составляли 58,1% для левофлоксацина и 60,6% для компаратора, 95% ДИ для разницы в частоте ответов (левофлоксацин минус компаратор) составлял (−17,2, 12). Показатели микробиологической эрадикации (при посещении после терапии составили 66,7% для левофлоксацина и 60,6% для компаратора. 95% ДИ для разницы в уровнях эрадикации (левофлоксацин минус компаратор) составлял (−8,3, 20,3). Клинический успех и показатели микробиологической эрадикации по патогенам подробно представлены в таблице 2.

Таблица 2

Частота клинического успеха и бактериологической эрадикации (нозокомиальная пневмония)

¹ Метициллинчувствительный S. aureus.

² См. текст о применении комбинированной терапии выше.

³ Наблюдаемые различия в частоте клинических и микробиологических результатов могут отражать другие факторы, которые не были учтены в исследовании.

Внебольничная пневмония

7–14-дневный режим лечения. Взрослые стационарные и амбулаторные пациенты с внебольничной бактериальной пневмоней оценивались в 2 основных клинических исследованиях. В первом исследовании 590 пациентов были включены в проспективное многоцентровое неслепое рандомизированное исследование, в котором сравнивали результаты применения левофлоксацина в дозе 500 мг один раз в день перорально или в/в в течение 7–14 дней с результатами использования цефтриаксона в дозе 1–2 г в/в один раз или в поровну разделенных дозах два раза в день с последующим приемом цефуроксима аксетила 500 мг перорально два раза в день в течение 7–14 дней. Пациентам, получавшим лечение по контрольной схеме, разрешалось принимать эритромицин (или доксициклин при непереносимости эритромицина) при подозрении или подтверждении инфекции, вызванной атипичными возбудителями. Клинические и микробиологические оценки проводились во время лечения, через 5–7 дней и 3–4 нед после терапии. Клинический успех (излечение плюс улучшение) при применении левофлоксацина через 5–7 дней после окончания терапии, основное переменное эффективности в этом исследовании, был выше (95%) по сравнению с контрольной группой (83%). 95% ДИ для разницы в частоте ответов (результаты применения левофлоксацина минус результаты лечения компаратором) составлял (−6, 19). Во втором исследовании 264 пациента были включены в проспективное многоцентровое несравнительное исследование применения левофлоксацина в дозе 500 мг, вводимым перорально или в/в один раз в день в течение 7–14 дней. Клинический успех у пациентов, подлежащих клинической оценке, составил 93%. В обоих исследованиях степень клинического успеха у пациентов с атипичной пневмонией, вызванной Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и Legionella pneumophila, составила 96, 96 и 70% соответственно. Уровни микробиологической эрадикации в обоих исследованиях представлены в таблице 3.

Таблица 3

Уровни бактериологической эрадикации в 2 клинических исследованиях внебольничной пневмонии

Внебольничная пневмония, вызванная MDRSP

Левофлоксацин был эффективен для лечения внебольничной пневмонии, вызванной MDRSP. MDRSP являются устойчивыми к двум или более из следующих антибактериальных средств: пенициллин (MIC ≥2 мкг/мл), цефалоспорины 2-го поколения (например, цефуроксим, макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол). Из 40 пациентов с MDRSP, поддающихся микробиологической оценке, 38 пациентов (95%) достигли клинического успеха и бактериологической эрадикации (бактериологического успеха) после лечения. Показатели клинического и бактериологического успеха показаны в таблице 4.

Таблица 4

Показатели клинического успеха и бактериологической эрадикации при терапии левофлоксацином пациентов с внебольничной пневмонией, вызванной MDRSP (популяция, соответствующая критериям для оценки эффективности)

¹ У одного пациента был респираторный изолят, устойчивый к тетрациклину, цефуроксиму, макролидам и триметоприму/сульфаметоксазолу⁴ и промежуточный по отношению к пенициллину, и изолят в крови, который был промежуточным по отношению к пенициллину и цефуроксиму и устойчивым к другим классам. Пациент внесен в базу данных на основании респираторного изолята.

² n=количество поддающихся микробиологической оценке пациентов, добившихся клинических успехов; N=количество пациентов, подлежащих микробиологической оценке, в указанной группе резистентности.

³ n=количество MDRSP, уничтоженных или предположительно уничтоженных у пациентов, подлежащих микробиологической оценке; N=количество изолятов MDRSP в обозначенной группе устойчивости.

Не все изоляты были устойчивы ко всем протестированным классам антимикробных ЛС. Показатели успеха и эрадикации приведены в таблице 5.

Таблица 5

Клинический успех и частота бактериологической эрадикации резистентного Streptococcus pneumoniae (внебольничная пневмония)

Внебольничная пневмония

5-дневный режим лечения. Для оценки безопасности и эффективности более высокой дозы и более короткого курса левофлоксацина 528 амбулаторных и госпитализированных взрослых с клинически и радиологически определенными внебольничными пневмониями от легкой до тяжелой степени были оценены в двойном слепом рандомизированном проспективном многоцентровом исследовании, сравнивающем терапию левофлоксацином в дозе 750 мг, применяемым в/в или перорально каждый день в течение пяти дней, или лечение левофлоксацином в дозе 500 мг, применяемым в/в или перорально каждый день в течение 10 дней.

Показатели клинического успеха (излечение плюс улучшение) в популяции, поддающейся клинической оценке, составили 90,9% в группе левофлоксацина 750 мг и 91,1% в группе левофлоксацина 500 мг с 95% ДИ для разницы в частоте ответа (левофлоксацин 750 минус левофлоксацин 500) составлял (−5,9, 5,4). В оцениваемой клинически популяции (31–38 дней после включения в исследование) пневмония наблюдалась у 7 из 151 пациента в группе левофлоксацина 750 мг и у 2 из 147 пациентов в группе левофлоксацина 500 мг. Учитывая небольшое количество наблюдаемых пациентов, значимость этого вывода не может быть определена статистически. Микробиологическая эффективность 5-дневного режима была задокументирована для инфекций, перечисленных в таблице 6.

Таблица 6

Уровень бактериологической эрадикации (внебольничная пневмония)

Острый бактериальный синусит (ABS)

5-дневные и 10–14-дневные режимы лечения. Левофлоксацин был одобрен для лечения ABS с применением в дозах 750 мг перорально в течение 5 дней или 500 мг перорально один раз в день в течение 10–14 дней. Для оценки безопасности и эффективности короткого курса приема высоких доз левофлоксацина 780 взрослых амбулаторных пациентов с клинически и радиологически определенным ABS были обследованы в двойном слепом рандомизированном проспективном многоцентровом исследовании, сравнивающем применение левофлоксацина в дозе 750 мг перорально один раз в сутки в течение 5 дней и прием левофлоксацина в дозе 500 мг один раз в день в течение 10 дней.

Показатели клинического успеха (определяемые как полное или частичное исчезновение признаков и симптомов ABS до лечения до такой степени, что дальнейшее лечение антибиотиками не считалось необходимым) в популяции, поддающейся микробиологической оценке, составили 91,4% (139/152) в группе левофлоксацина 750 мг и 88,6% (132/149) в группе, получавшей левофлоксацин в дозе 500 мг, во время посещения в рамках испытания на излечение (TOC) (95% ДИ (−4,2, 10) для левофлоксацина 750 мг минус левофлоксацин 500 мг).

Показатели клинического успеха эрадикации патогенных микроорганизмов в популяции, поддающейся микробиологической оценке, у которой образцы, полученные с помощью антральной пункции при начале исследования, показали сопоставимые результаты для пяти- и десятидневных схем при посещении врача для проверки излечения через 22 дня после лечения (см. таблицу 7).

Таблица 7

Уровень клинического успеха по эрадикации возбудителей в TOC у субъектов, подвергшихся микробиологической оценке, которые перенесли антральную пункцию (ABS)

¹Примечание: у 40% пациентов в этом испытании образцы были получены с помощью эндоскопии носовых пазух. Данные по эффективности для пациентов, образцы которых были получены эндоскопически, были сопоставимы с данными, представленными в приведенной выше таблице.

Осложненные инфекции кожи и подкожных тканей

В открытое рандомизированное сравнительное исследование осложненных инфекций кожи и подкожных тканей были включены 399 пациентов. Пациенты были рандомизированы для приема левофлоксацина в дозе 750 мг один раз в сутки (в/в с последующим пероральным приемом) или одобренного ДВ сравнения в среднем в течение (10±4,7) дня. Как и ожидалось при осложненных инфекциях кожи и подкожных тканей, хирургические процедуры проводились в группах левофлоксацина и компаратора. Хирургическое вмешательство (разрез и дренирование или обработка раны) было выполнено у 45% пациентов, принимавших левофлоксацин, и 44% пациентов, получавших компаратор, незадолго до или во время лечения антибиотиками и являлось неотъемлемой частью терапии по этому показанию. Среди тех, кого можно было оценить клинически через 2–5 дней после завершения приема исследуемого ЛС, общие показатели успеха (улучшение или выздоровление) составили 116/138 (84,1%) для пациентов, принимавших левофлоксацин, и 106/132 (80,3%) для пациентов, получавших лечение компаратором. Показатели успеха варьировали в зависимости от типа диагноза и варьировали от 68% у пациентов с инфицированными язвами до 90% у пациентов с инфицированными ранами и абсцессами. Эти показатели были эквивалентны показателям для ЛС сравнения.

Хронический бактериальный простатит

Взрослые пациенты с простатитом с результатами микробиологического посева из образца мочи, взятых после массажа простаты (VB3), или образцов выраженной простатической секреции (EPS), полученных с помощью процедуры Мерс-Стейми, были включены в многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, сравнивающее терапию пероральным левофлоксацином в дозе 500 мг один раз в день в течение 28 дней с лечением пероральным ципрофлоксацином в дозе 500 мг два раза в день в течение 28 дней. Первичной конечной точкой эффективности была микробиологическая эффективность у пациентов, подлежащих микробиологической оценке. В группы левофлоксацина и ципрофлоксацина были включены 136 и 125 пациентов, подлежащих микробиологической оценке, соответственно. Уровень микробиологической эрадикации инфекции у пациентов через 5–18 дней после завершения терапии составил 75% в группе левофлоксацина и 76,8% в группе ципрофлоксацина (95% ДИ (−12,58, 8,98) для левофлоксацин минус ципрофлоксацин). Общие показатели эрадикации представляющих интерес патогенов представлены в таблице 8.

Таблица 8

Уровни бактериологической эрадикации (хронический бактериальный простатит)

¹ Показатели эрадикации относятся только к пациентам, у которых был единственный возбудитель; смешанные культуры были исключены.

Показатели эрадикации S.epidermidis при обнаружении вместе с другими сопутствующими патогенами соответствуют показателям чистых изолятов.

Показатели клинического успеха (излечение плюс улучшение без необходимости дальнейшей антибактериальной терапии) в популяции, поддающейся микробиологической оценке, через 5–18 дней после завершения терапии составили 75% для пациентов, принимавших левофлоксацин, и 72,8% для пациентов, получавших ципрофлоксацин (95% ДИ (−8,87, 13,27) для левофлоксацин минус ципрофлоксацин). Показатели долгосрочного клинического успеха (24–45 дней после завершения терапии) составили 66,7% для пациентов, принимавших левофлоксацин, и 76,9% для пациентов, получавших ципрофлоксацин (95% ДИ (−23,4, 2,89) для левофлоксацин минус ципрофлоксацин).

Осложненные инфекции мочевыводящих путей (cUTI) и острый пиелонефрит (AP)

5-дневный режим лечения. Для оценки безопасности и эффективности более высокой дозы и более короткого курса лечения левофлоксацином 1109 пациентов с cUTI и AP были включены в рандомизированное двойное слепое многоцентровое клиническое исследование, проведенное в США с ноября 2004 г. по апрель 2006 г., для сравнения результатов лечения левофлоксацином в дозе 750 мг в/в или перорально один раз в день в течение 5 дней (546 пациентов) с результатами при терапии ципрофлоксацином в дозах 400 мг в/в или 500 мг перорально два раза в день в течение 10 дней (563 пациента). Пациенты с AP, осложненным основными заболеваниями почек или состояниями, такими как полная непроходимость, хирургическое вмешательство, трансплантация, сопутствующая инфекция или врожденный порок развития, были исключены. Эффективность терапии измерялась определением у пациентов уровня эрадикации исходных бактерий во время визита к врачу после окончания лечения. Посещение после терапии (проба излечения) происходило через 10–14 дней после последней активной дозы левофлоксацина и через 5–9 дней после последней активной дозы ципрофлоксацина.

Общие показатели бактериологического излечения для левофлоксацина и контроля при посещении для TOC для группы всех пациентов с зарегистрированным возбудителем (патогеном) на исходном уровне (измененное намерение по лечению— modified intent-to-treat (mITT) и группы пациентов в популяции mITT, кто внимательно следовал протоколу лечения (поддается микробиологической оценке), сведены в таблицу 9.

Таблица 9

Бактериологическая эрадикация при TOC

¹ Популяция mITT включала пациентов, получавших исследуемые ЛС и имевших положительный (≥105 КОЕ/мл) посев мочи с не более чем 2 уропатогенами на исходном уровне. Пациенты с отсутствующим ответом были засчитаны как не прошедшие этот анализ.

² Популяция, поддающаяся микробиологической оценке, включала пациентов с подтвержденными cUTI или AP, возбудителем(лями) на исходном уровне с концентрацией ≥105 КОЕ/мл, достоверным тестом на культуру мочи, без патогенов, выделенных из крови, устойчивой к исследуемому ЛС; отсутствие преждевременного прекращения лечения или потери для последующего наблюдения, а также соблюдение режим