Ланцид^® Кит (Lancid Kit)

Таблеток и капсул набор

(кларитромицин — таблетки, покрытые пленочной оболочкой, амоксициллин — капсулы, лансопразол — капсулы кишечнорастворимые)

КЛАРИТРОМИЦИН, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:

Действующее вещество

Кларитромицин 500 мг;

Вспомогательные вещества

Целлюлоза микрокристаллическая 31,5 мг, крахмал кукурузный 8,9 мг, сорбиновая кислота 1,1 мг, сорбитана олеат 2 мг, повидон 30 мг, кремния диоксид коллоидный 8 мг, магния стеарат 11 мг, тальк 24 мг, кроскармеллоза натрия 55 мг, стеариновая кислота 20 мг;

Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 20,65 мг, титана диоксид (E171) 4,75 мг, пропиленгликоль 3,2 мг, краситель хинолиновый желтый (E104) 0,195 мг, ароматизатор ванильный 1,2 мг.

АМОКСИЦИЛЛИН, капсулы 500 мг

Одна капсула содержит:

Действующее вещество

Амоксициллин 500 мг (в виде амоксициллина тригидрата 588 мг);

Вспомогательные вещества

Магния стеарат 5 мг, тальк 8 мг, натрия лаурилсульфат 3 мг;

Состав оболочки капсулы: крышечка — пропилпарагидроксибензоат 0,2 мг, метилпарагидроксибензоат 0,8 мг, вода 14–15 мг, желатин q.s., титана диоксид (E171) 0,8132 мг, краситель бриллиантовый голубой (E133) 0,0062 мг, краситель солнечный закат желтый (E110) 0,0495 мг; корпус — пропилпарагидроксибензоат 0,2 мг, метилпарагидроксибензоат 0,8 мг, вода 14–15 мг, желатин q.s., титана диоксид (E171) 1,6266 мг, краситель железа оксид желтый (E172) 0,9999 мг;

Состав чернил черных: этанол 29–33%, изопропанол 9–12%, бутанол 4–7%, шеллак 24–28%, краситель железа оксид черный (E172) 24–28%, аммиак водный 1–3%, пропиленгликоль 0,5–2%.

ЛАНСОПРАЗОЛ, капсулы кишечнорастворимые 30 мг

Одна капсула кишечнорастворимая содержит:

Действующее вещество

Лансопразол 30 мг;

Вспомогательные вещества

Маннитол 41,11 мг, сахароза 123,22 мг, повидон 1,09 мг, микросферы из сахарозы 38,19 мг, натрия гидрофосфат 2,08 мг, кармеллоза кальция 10,41 мг, магния гидроксикарбонат 5,3 мг, полисорбат 80 0,99 мг, гипромеллоза 25,58 мг, титана диоксид (E171) 2,19 мг, метилакриловой кислоты сополимер (тип А) 65,78 мг, тальк 8,77 мг, диэтилфталат 8,11 мг, натрия гидроксид 0,44 мг;

Состав оболочки капсулы: корпус — желатин 38,9575 мг, натрия лаурилсульфат 0,0376 мг, пропилпарагидроксибензоат 0,376 мг, метилпарагидроксибензоат 0,0940 мг, титана диоксид (E171) 0,712 мг, краситель пунцовый [Понсо 4R] (E124) 0,0078 мг, вода 6,815 мг; крышечка — желатин 24,0376 мг, натрия лаурилсульфат 0,0232 мг, пропилпарагидроксибензоат 0,058 мг, метилпарагидроксибензоат 0,232 мг, титана диоксид (E171) 0,4393 мг, краситель пунцовый [Понсо 4R] (E124) 0,0048 мг, вода 4,205 мг;

Состав чернил черных: этанол 29–33%, изопропанол 9–12%, бутанол 4–7%, шеллак 24–28%, краситель железа оксид черный (E172) 24–28%, аммиак водный 1–3%, пропиленгликоль 0,5–2%.

КЛАРИТРОМИЦИН, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг:

Желтые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, овальной формы, с риской с одной стороны. Цвет таблеток на изломе — белый.

АМОКСИЦИЛЛИН, капсулы 500 мг:

Твердые желатиновые капсулы; корпус желтого цвета, крышечка темно-красного цвета; на корпусе имеется надпись «500», на крышечке надпись «AMOXI», выполненные черными чернилами. Размер капсулы — №0. Содержимое капсулы — кристаллический порошок белого или почти белого цвета.

ЛАНСОПРАЗОЛ, капсулы кишечнорастворимые 30 мг:

Твердые желатиновые капсулы №1 с корпусом и крышечкой розового цвета и надписью черного цвета «MICRO/MICRO». Содержимое капсул — гранулы (пеллеты) белого или почти белого цвета.

Кларитромицин

При приеме внутрь кларитромицин быстро и хорошо всасывается. Абсолютная биодоступность составляет около 50%. Пища замедляет всасывание, существенно не влияя на биодоступность. При многократном приеме кумуляции препарата не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменяется. Связь с белками плазмы крови — около 80%. После однократного приема регистрируются 2 пика максимальной концентрации (C_max). Второй пик обусловлен способностью кларитромицина накапливаться в желчном пузыре с последующим постепенным или быстрым поступлением в кишечник и всасыванием. Время достижения максимальной концентрации (TC_max) при однократном приеме 500 мг кларитромицина — 2–3 часа.

Кларитромицин метаболизируется в системе цитохрома P₄₅₀ с участием изофермента CYP3A, является ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7. После приема внутрь 20% от принятой дозы быстро гидроксилируется в печени с образованием основного метаболита — 14(OH)‑кларитромицина.

При равновесном состоянии концентрация 14(OH)-кларитромицина не увеличивается пропорционально дозам кларитромицина, а период полувыведения (T_1/2) кларитромицина и его основного метаболита увеличиваются с повышением дозы. Нелинейный характер фармакокинетики кларитромицина связан с уменьшением образования 14(OH)‑кларитромицина N‑деметилированного метаболитов при применении более высоких доз, что указывает на нелинейность метаболизма кларитромицина при приеме в высоких дозах.

При регулярном приеме по 500 мг/сутки равновесные концентрации (C_ss) неизмененного препарата и его основного метаболита в плазме крови — 2,7–2,9 мкг/мл и 0,83–0,88 мкг/мл, соответственно; период полувыведения (T_1/2) — 4,8–5 часов и 6,9–8,7 часов, соответственно. В терапевтических концентрациях накапливается в легких, коже и мягких тканях (в них концентрации в 10 раз превышают уровень в плазме крови).

Выделяется почками и кишечником (20–30% — в неизмененной форме, остальное — в виде метаболитов).

Амоксициллин

Абсорбция — быстрая, высокая. Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию. Не разрушается в кислой среде желудка. Абсолютная биодоступность амоксициллина зависит от дозы и составляет от 75% до 90%.

В результате перорального приема амоксициллина в разовой дозе 500 мг концентрация препарата в плазме крови составляет 6–11 мг/л. Время достижения максимальной концентрации (TC_max) — 1–2 часа. Связь с белками плазмы крови составляет 17%.

Проходит гистогематические барьеры, кроме неизмененного гематоэнцефалического; имеет большой объем распределения: в высоких концентрациях обнаруживается в плазме крови, мокроте, бронхиальном секрете (в гнойном бронхиальном секрете распределение слабое), плевральной и перитонеальной жидкости, моче, содержимом кожных волдырей, ткани легкого, слизистой оболочке кишечника, женских половых органах, предстательной железе, жидкости среднего уха (при его воспалении), кости, жировой ткани, желчном пузыре (при нормальной функции печени). Амоксициллин проникает через плаценту и в небольших количествах обнаруживается в грудном молоке. При увеличении дозы концентрация в органах и тканях увеличивается пропорционально.

Концентрация в желчи в 2–4 раза превышает концентрацию в плазме крови. В амниотической жидкости и сосудах пуповины концентрация амоксициллина — 25–30% от концентрации в плазме крови беременной женщины. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, при воспалении мозговых оболочек (менингит) концентрация амоксициллина в спинномозговой жидкости составляет около 20% от уровня в плазме крови.

Около 7–25% дозы метаболизируется с образованием неактивной пенициллоевой кислоты.

Период полувыведения (T_1/2) составляет 1–1,5 часа. Выводится на 50–70% почками в неизмененном виде путем канальцевой секреции (80%) и клубочковой фильтрации (20%), печенью — 10–20%. В небольшом количестве выделяется с грудным молоком. При нарушении функции почек (клиренс креатинина ≤15 мл/мин) период полувыведения увеличивается до 5–20 часов. Амоксициллин удаляется при гемодиализе.

Лансопразол

Абсорбция — высокая, биодоступность составляет 80–90%; прием пищи снижает абсорбцию и биодоступность (на 50%), но тормозящее влияние на желудочную секрецию остается одинаковым, независимо от приема пищи. При циррозе печени всасывание может быть замедленным.

Такие показатели фармакокинетики лансопразола, как максимальная концентрация в плазме крови (C_max) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) примерно пропорциональны. Если препарат принят через 30 мин после еды, оба фармакокинетических показателя снижаются на 50%. Пища не оказывает какого-либо выраженного влияния, если препарат принимают перед едой. Связь с белками плазмы крови — 97%; у пациентов с нарушением функции почек связывание может быть снижено на 1–1,5%.

Время достижения максимальной концентрации (TC_max) после перорального приема 30 мг — 1,5–2,0 часа, максимальная концентрация (C_max) — 0,75–1,15 мг/л. Лансопразол хорошо проникает в ткани, в том числе в обкладочные клетки желудка. Объем распределения — 0,5 л/кг.

Активно метаболизируется при «первом прохождении» через печень при участии изофермента CYP2C19. Изофермент CYP3A4 также может участвовать в метаболизме. В значимых количествах в плазме крови обнаруживаются два метаболита (гидроксилат сульфинила и сульфон-производное), которые являются неактивными. В кислой среде канальцев париетальных клеток лансопразол трансформируется в 2 активных вещества, но не обнаруживаемых в системном кровотоке.

Начало действия. После первого приема лансопразола в дозе 30 мг pH желудочного сока увеличивается через 1–2 часа. При приеме препарата несколько раз в день (по 30 мг) отмечается увеличение pH желудочного сока в первый час после приема.

Длительность действия — более 24 часов. Восстановление уровня секреции соляной кислоты до нормального происходит постепенно в период от 2 до 4 дней после приема нескольких доз препарата.

Период полувыведения (T_1/2) — 1–2 часа, у пожилых пациентов — 1,9–2,9 часа, при нарушении функции печени — 3,2–7,2 часа.

Выводится из организма в виде лансопразола сульфона и гидроксилансопразола с желчью (2/3), почками — 14–23% (почечная недостаточность на скорость и величину выведения существенно не влияет).

Тройная терапия, включающая кларитромицин, амоксициллин и лансопразол, позволяет достичь высокий процент эрадикации Helicobacter pylori (85–94%).

Кларитромицин — бактериостатический антибиотик из группы макролидов, полусинтетическое производное эритромицина А. Антибактериальное действие кларитромицина обусловлено связыванием 50S субъединицы мембраны рибосом микробной клетки и подавлением синтеза белка микроорганизмов. Высоко эффективен в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая Helicobacter pylori. Образующийся в организме метаболит 14(OH)‑кларитромицин также обладает выраженной противомикробной активностью.

Амоксициллин — полусинтетический пенициллин, обладает бактерицидным действием, имеет широкий спектр действия. Ингибирует транспептидазу, нарушает синтез пептидогликана (опорный белок клеточной стенки) в период деления и роста, вызывает лизис бактерий. Обладает выраженной активностью по отношению к Helicobacter pylori. Резистентность Helicobacter pylori к амоксициллину проявляется редко. Комбинация амоксициллина и кларитромицина обладает потенцированным антимикробным эффектом по отношению к Helicobacter pylori.

Лансопразол является специфическим ингибитором протонного насоса (Н⁺/К⁺‑АТФ‑азы); метаболизируется в париетальных клетках желудка до активных сульфонамидных производных, которые инактивируют Н⁺/К⁺‑АТФ‑азу. Блокирует заключительную стадию секреции соляной кислоты, снижая базальную и стимулированную секрецию, независимо от природы раздражителя. Обладая высокой липофильностью, легко проникает в париетальные клетки желудка, концентрируется в них и оказывает цитопротекторное действие, повышая оксигенацию слизистой оболочки желудка и увеличивая секрецию гидрокарбоната. Скорость и степень ингибирования базальной и стимулированной секреции соляной кислоты дозозависимы: pH начинает расти через 1–2 часа и 2–3 часа после приема 15 мг и 30 мг лансопразола, соответственно; торможение продукции соляной кислоты при дозе 30 мг составляет 80–97%. Не влияет на моторику желудочно-кишечного тракта. Ингибирующий эффект нарастает в первые 4 дня приема лансопразола. После прекращения приема кислотность в течение 39 часов остается ниже 50% базального уровня; «рикошетного» увеличения секреции не отмечается. Секреторная активность нормализуется через 3–4 дня после окончания приема препарата. У пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона действует более продолжительно.

Способствует образованию в слизистой оболочке желудка специфических IgA к Helicobacter pylori, подавляя их рост, повышает антихеликобактерную активность других лекарственных средств. Повышает концентрацию пепсиногена в плазме крови и угнетает выработку пепсина. Угнетение секреции сопровождается увеличением числа нитрозобактерий и повышением концентрации нитратов в желудочном секрете. Лансопразол эффективен при лечении язвенной болезни желудка и 12‑перстной кишки, резистентной к блокаторам H₂‑гистаминовых рецепторов. Обеспечивает более быстрое заживление язвенных дефектов в 12‑перстной кишке (85% дуоденальных язв заживают через 4 недели лечения при дозе 30 мг/сутки).

Во время лечения препаратами, понижающими секрецию желез желудка, концентрация гастрина в сыворотке крови повышается. Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина A (CgA) в плазме крови. Повышение концентрации CgA в плазме крови может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния терапию ингибиторами протонного насоса необходимо приостановить за 5 дней до проведения исследования концентрации CgA в плазме крови. Если через 5 дней концентрации гастрина и CgA в плазме крови не вернулись к нормальным значениям, исследование следует повторить через 14 дней после прекращения применения лансопразола.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (лечение и эрадикационная терапия инфекции Helicobacter pylori).

Повышенная чувствительность к любому компоненту препаратов (действующему веществу и/или вспомогательным веществам), к макролидам, к пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам, монобактамам; одновременное применение с ингибиторами ВИЧ-протеазы, абсорбция которых зависит от pH среды желудка (таких как атазанавир, нелфинавир) из-за значительного уменьшения их биодоступности, одновременный прием кларитромицина со следующими препаратами: астемизолом, цизапридом, пимозидом, терфенадином; с алкалоидами спорыньи, например, эрготамином, дигидроэрготамином; с мидазоламом для перорального применения; с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4 (ловастатин, симвастатин), в связи с повышением риска миопатии, включая рабдомиолиз; с колхицином; с тикагрелором или ранолазином; пациентам с наличием в анамнезе удлинения интервала QT (врожденное или приобретенное зарегистрированное удлинение интервала QT), желудочковой аритмией, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт»; пациентам с гипокалиемией (риск удлинения интервала QT); пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, протекающей одновременно с почечной недостаточностью; пациентам с холестатической желтухой/гепатитом в анамнезе, развившихся при применении кларитромицина; при порфирии; в период грудного вскармливания и беременности, детский возраст до 18 лет, при наличии дефицита сахаразы/изомальтазы, непереносимости фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

Почечная недостаточность, печеночная недостаточность, миастения gravis (возможно усиление симптомов), одновременный прием с бензодиазепинами, такими как алпразолам, триазолам, мидазолам для внутривенного применения или для нанесения на слизистую оболочку рта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); одновременный прием с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A (например, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, винбластин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); одновременный прием с препаратами, индуцирующими изофермент CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); одновременный прием со статинами, не зависящими от метаболизма изофермента CYP3A (например флувастатин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); одновременный прием с блокаторами «медленных» кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем); пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС), тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, нарушениями проводимости, клинически значимой брадикардией, а также пациентам, одновременно принимающим антиаритмические препараты IA класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол); аллергические реакции (в том числе бронхиальная астма, поллиноз, повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте) в анамнезе; заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе (особенно колит, связанный с применением антибиотиков); пациентам пожилого возраста; кровотечения в анамнезе; злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Препарат Ланцид^® Кит противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Внутрь.

Принимают по 500 мг (1 таблетка) кларитромицина, 1000 мг амоксициллина (2 капсулы) и 30 мг лансопразола (1 капсула), два раза в сутки утром и вечером перед едой. Таблетки и капсулы нельзя разламывать и разжевывать, их следует проглатывать целиком. Продолжительность лечения 7 дней, при необходимости может быть увеличена до 14 дней.

Каждый блистер препарата Ланцид^® Кит содержит две таблетки кларитромицина (500 мг), четыре капсулы амоксициллина (500 мг) и 2 капсулы лансопразола (30 мг) и рассчитан на один день лечения. Одна упаковка содержит 7 блистеров и рассчитана на один курс лечения.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Амоксициллин

У пациентов с клиренсом креатинина (КК) более 30 мл/мин отсутствует необходимость в коррекции дозы амоксициллина. При КК менее 30 мл/мин рекомендуется увеличение интервала между дозами или уменьшение последующих доз.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе — 500 мг каждые 24 ч. Перед процедурой гемодиализа следует дополнительно назначить дозу 500 мг. Для восстановления концентрации циркулирующего препарата необходимо после окончания процедуры гемодиализа также назначить 500 мг.

Пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе — максимальная доза амоксициллина 500 мг/сут.

Кларитромицин

Пациентам с КК менее 30 мл/мин назначают половину обычной дозы кларитромицина.

Нарушение функции печени

Лансопразол

У пациентов с тяжелым заболеванием печени максимальная суточная доза лансопразола должна составлять 30 мг.

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста максимальная суточная доза лансопразола должна составлять 30 мг.

Перечисленные ниже нежелательные явления распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (побочные эффекты из опыта пострегистрационного применения; частота не может быть оценена на основе имеющихся данных)

Кларитромицин

Аллергические реакции

Часто — сыпь; нечасто — анафилактоидная реакция¹, гиперчувствительность, дерматит буллезный¹, зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь³; частота неизвестна — анафилактическая реакция, ангионевротический отек, серьезные кожные нежелательные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — головная боль, бессонница; нечасто — потеря сознания¹, дискинезия¹, головокружение, сонливость, тремор, беспокойство, повышенная возбудимость³; частота неизвестна — судороги, психические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, нарушения сновидений («кошмарные сновидения»), парестезия, мания.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — повышенное потоотделение; частота неизвестна — акне.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: анорексия, снижение аппетита.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата

Нечасто — мышечный спазм³, костно-мышечная скованность¹, миалгия; частота неизвестна — рабдомиолиз, миопатия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто — эзофагит¹, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь², гастрит, прокталгия², стоматит, глоссит, вздутие живота⁴, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм, холестаз⁴, гепатит, в т.ч. холестатический или гепатоцеллюлярный⁴; частота неизвестна — острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха; частота неизвестна — острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.

Нарушения со стороны органов дыхания

Нечасто — астма¹, носовое кровотечение², тромбоэмболия легочной артерии¹.

Нарушения со стороны органов чувств

Часто — дисгевзия; нечасто — вертиго, нарушения слуха, звон в ушах; частота неизвестна — глухота, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия, аносмия.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — вазодилятация¹; нечасто — остановка сердца¹, фиблилляция предсердий¹, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, экстрасистолия¹, ощущение сердцебиения; частота неизвестна — желудочковая тахикардия, в том числе типа «пируэт», фибрилляция желудочков, кровотечение.

Лабораторные показатели

Часто — отклонение в печеночной пробе; нечасто — повышение концентрации креатинина¹, повышение концентрации мочевины¹, изменение отношения альбумин-глобулин¹, лейкопения, нейтропения⁴, эозинофилия⁴, тромбоцитемия⁴, повышение активности: аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ)⁴, щелочной фосфатазы⁴, лактатдегидрогеназы (ЛДГ)⁴; частота неизвестна — агранулоцитоз, тромбоцитопения, увеличение значения международного нормализованного отношения (МНО), удлинение протромбинового времени, изменение цвета мочи, повышение концентрации билирубина в крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — флебит в месте инъекции¹; часто — боль в месте инъекции¹, воспаление в месте инъекции¹; нечасто — недомогание⁴, гипертермия³, астения, боль в грудной клетке⁴, озноб⁴, утомляемость⁴.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто — целлюлит¹, кандидоз, гастроэнтерит², вторичные инфекции³ (в том числе вагинальные); частота неизвестна — псевдомембранозный колит, рожа.

Пациенты с подавленным иммунитетом

У пациентов со СПИДом и другими иммунодефицитами, получающих кларитромицин в более высоких дозах в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, часто трудно отличить нежелательные эффекты препарата от симптомов ВИЧ-инфекции или сопутствующего заболевания. Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимавших суточную дозу кларитромицина, равную 1000 мг, были: тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в области живота, диарея, сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение активности АСТ и АЛТ в крови. Также отмечались случаи нежелательных явлений с низкой частотой возникновения, такие как одышка, бессонница и сухость во рту.

У пациентов с подавленным иммунитетом проводили оценку лабораторных показателей, анализируя их значительные отклонения от нормы (резкое повышение или снижение). На основании данного критерия у 2–3% пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1000 мг ежедневно, было зарегистрировано значительное повышение активности АСТ и АЛТ в крови, а также снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов. У небольшого числа пациентов также было зарегистрировано повышение концентрации остаточного азота мочевины.

* В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин применялся совместно с другими лекарственными средствами, с приемом которых, как известно, связано развитие рабдомиолиза (статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).

¹     Сообщение о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

²     Сообщение о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой.

³     Сообщение о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь.

⁴     Сообщение о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Амоксициллин

Лансопразол

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко — лейкопения, тромбоцитопения (с геморрагическими проявлениями), эозинофилия, панцитопения, агранулоцитоз; частота неизвестна — анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко — крапивница, ангионевротический отек, фотосенсибилизация, кожная сыпь; очень редко — анафилактические реакции, мультиформная экссудативная эритема.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Редко — анорексия, повышение аппетита.

Нарушения психики

Нечасто — возбуждение, страх, спутанность сознания, депрессия, тревога.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — головная боль; нечасто — недомогание, головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто — боль в глазах, нарушения зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Очень редко — шум в ушах.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко — кашель, фарингит, ринит, инфекция верхних дыхательных путей, гриппоподобный синдром.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Часто — запор; доброкачественные полипы желудка; нечасто — боль в животе, диарея, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, извращение вкуса, метеоризм; очень редко — язвенный колит, кандидоз ЖКТ.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко — желтуха, гепатит; очень редко — повышение активности «печеночных» ферментов в плазме крови, гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Редко — кожный зуд, пурпура, петехии и потеря волос; очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема; частота неизвестна — подострая кожная красная волчанка (ПККВ).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто — перелом шейки бедренной кости, костей запястья или позвоночника; редко — боль в суставах, мышцах и костях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень редко — интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, креатининемия; очень редко — урогенитальные расстройства, импотенция, увеличение грудных желез или гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — слабость.

Лабораторные и инструментальные данные

Частота неизвестна — гипомагниемия, гипокальциемия вследствие тяжелой гипомагниемии, гипомагниемия может ассоциироваться с гипокалиемией.

Кларитромицин

Применение следующих препаратов совместно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов:

Цизаприд, пимозид, терфенадин и астемизол

При совместном применении с цизапридом, пимозидом, терфенадином и астемизолом возможно увеличение концентрации последних в плазме крови, удлинение интервала QT и развитие сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Противопоказания»).

Алкалоиды спорыньи

Пострегистрационные исследования показывают, что при совместном применении кларитромицина с эрготамином и дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременный прием кларитромицина с алкалоидами спорыньи противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Мидазолам для перорального применения

При совместном применении мидазолама и кларитромицина в форма таблеток (500 мг 2 раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама в 7 раз после перорального приема.

Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения противопоказан. (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременный прием кларитромицина с ловастатином и симвастатином противопоказан (см. раздел «Противопоказания») в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими статинами. В случае необходимости совместного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Рекомендуется применять статины, не зависящие от метаболизма изофермента CYP3A (например, флувастатин). Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.

Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин

Препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина, что приводит к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента CYP3A в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования изофермента CYP3A кларитромицином. При совместном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение плазменной концентрации рифабутина и снижение сывороточной концентрации кларитромицина с повышенным риском развития увеита.

Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови; в случае их совместного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Сильные индукторы цитохрома P₄₅₀, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и таким образом понижать концентрацию кларитромицина в плазме, и вместе с тем повышать концентрацию 14(OH)‑кларитромицина — метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14(OH)‑кларитромицина отличаются в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.

Этравирин

Концентрация кларитромицина снижается при использовании этравирина, но повышается концентрация активного метаболита 14(OH)‑кларитромицина. Поскольку 14(OH)‑кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям Mycobacterium avium complex (MAC), может меняться общая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.

Флуконазол

Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг два раза в день у 21 добровольца привело к увеличению среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (C_min) и AUC на 33% и 18% соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14(OH)‑кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.

Ритонавир

Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира C_max кларитромицина увеличилась на 31%, C_min увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено практически полное подавление образования 14(OH)‑кларитромицина.

Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при КК 30–60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%, при КК менее 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. Ритонавир не следует совместно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/день.

Сходные коррекции доз должны рассматриваться у пациентов со сниженной функцией почек, если ритонавир используется как фармакокинетический «усилитель» при применении других ингибиторов протеазы ВИЧ, включая атазанавир и саквинавир (см. подраздел «Двунаправленное взаимодействие лекарств»).

Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты.

Антиаритмические средства (хинидин и дизопирамид)

Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при совместном применении хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль электрокардиограммы на предмет удлинения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.

При пострегистрационном применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при совместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином, в результате чего может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы.

Взаимодействия, обусловленные изоферментом CYP3A

Совместный прием кларитромицина, который как известно ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или интенсивно метаболизируются этим ферментом. В случае необходимости должна проводится коррекция дозы препарата, принимаемого вместе с кларитромицином. Также, по возможности, должен проводится мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A.

Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина, например, алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин. Также к агонистам изофермента CYP3A относятся следующие препараты, противопоказанные к совместному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи (см. раздел «Противопоказания»). К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома P₄₅₀, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.

Непрямые антикоагулянты

При совместном приеме варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличение МНО и протромбинового времени. В случае совместного применения с варфарином и другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и протромбиновое время.

Омепразол

Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 часов) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При совместном применении кларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (C_max, AUC_0‑24 и T_1/2 увеличились на 30%, 89% и 34% соответственно). Среднее значение pH желудка в течение 24 часов составило 5,2 при приеме омепразола в отдельности и 5,7 при приеме омепразола совместно с кларитромицином.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов совместно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

При совместном применение кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке.

Толтеродин

Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через 2D6 изоформу цитохрома P₄₅₀ (CYP2D6). Однако в части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизм происходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавление изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. В популяции с низким уровнем метаболизма через изофермент CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов изоферментов CYP3A, таких, как кларитромицин.

Бензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При совместном применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг два раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама. Если вместе с кларитромицином применяется внутривенная форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Введение лекарственного препарата через слизистую оболочку полости рта, которое дает возможность обойти пресистемную элиминацию лекарственного препарата, скорее всего, приведет к взаимодействию аналогичному тому, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном приеме.

Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.

При совместном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на центральную нервную систему (ЦНС), например, сонливость и спутанность сознания. В связи с этим, в случае совместного применения, рекомендуется следить за симптомами нарушения ЦНС.

Взаимодействия с другими препаратами

Колхицин

Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика P‑гликопротеина (P‑gp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3A и P‑gp. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование P‑gp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Зарегистрированы пострегистрационные сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили с пациентами с почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Дигоксин

Предполагается, что дигоксин является субстратом P‑gp. Известно, что кларитромицин ингибирует P‑gp. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина ингибирование P‑gp кларитромицином может привести к усилению действия дигоксина. Пострегистрационные исследования показали, что совместный прием дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых пациентов отмечались клинические симптомы отравления дигоксином, включая потенциально летальные аритмии. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Зидовудин

Одновременный прием таблеток кларитромицина и зидовудина перорально взрослыми ВИЧ‑инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина.

Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при пероральном приеме, взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 часа.

Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно при использовании кларитромицина внутривенно.

Фенитоин и вальпроевая кислота

Имеются данные о взаимодействиях ингибиторов изофермента CYP3A (включая кларитромицин) с препаратами, которые не метаболизируются с помощью изофермента CYP3A (фенитоином и вальпроевой кислотой). Для данных препаратов, при совместном применении с кларитромицином, рекомендуется определение их сывороточных концентраций, так как имеются сообщения об их повышении.

Двунаправленное взаимодействие лекарств

Атазанавир

Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Совместное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) и атазанавира (400 мг один раз в день) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14(OH)‑кларитромицина на 70%, с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30–60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. У пациентов с КК менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%, используя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг в сутки, нельзя применять совместно с ингибиторами протеаз.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

При одновременном применении кларитромицина и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также, как и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повысить концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол может повысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.

Саквинавир

Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг три раза в день) у 12 здоровых добровольцев вызывало увеличение AUC и C_max саквинавира на 177% и 187% соответственно, в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC и C_max кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при монотерапии кларитромицином. При совместном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с использованием саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при монотерапии саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

Амоксициллин

Антациды, глюкозами, слабительные лекарственные средства, пища, аминогликозиды замедляют и снижают абсорбцию, аскорбиновая кислота повышает абсорбцию.

Бактерицидные антибиотики (в т.ч. аминогликозиды, цефалоспорины, циклосерин, ванкомицин, рифампицин, хинолоны) оказывают синергидное действие, бактериостатические препараты (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины, сульфаниламиды) — антагонистическое (снижается эффективность амоксициллина).

Повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (подавляя кишечную микрофлору, снижает синтез витамина K и протромбиновый индекс), уменьшает эффективность лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется парааминобензойная кислота, этинилэстрадиола — риск развития кровотечений «прорыва». Однако в литературе описаны случаи повышения международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, получающих поддерживающую терапию аценокумаролом или варфарином, которым назначен курс лечения амоксициллином. При