Коплавикс^® (Coplavix)

Содержание

Фотографии упаковок

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: овальные двояковыпуклые светло-розового цвета, с гравировкой «С75» на одной стороне и «А100» на другой стороне.

Фармакологическое действие

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома P450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y₁₂-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

АСК обладает отличающимся от эффекта клопидогрела и дополняющим его механизмом антиагрегантного действия. АСК подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования простагландиновой ЦОГ-1 и вследствие этого уменьшения образования тромбоксана А₂, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.

Оба активных вещества в монотерапии и при одновременном применении способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность клопидогрела были оценены в двойных слепых исследованиях CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, в которых клопидогрел сравнивался с плацебо, в обоих случаях в сочетании с АСК и другой стандартной терапией.

Острый коронарный синдром (ОКС)

В исследование CURE было включено 12562 пациента, которые перенесли ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых в течение 24 ч после последнего эпизода появились боль в области грудной клетки или симптомы ишемии. В исследование были включены пациенты либо с изменениями ЭКГ, указывающими на новые ишемические явления (без подъема сегмента ST), либо с повышенными концентрациями кардиоферментов, либо с повышенными концентрациями тропонина I или T, по крайней мере в 2 раза превышающими ВГН. Популяция пациентов включала в основном представителей белой европеоидной расы (82%), 38% женщин и 52% пациентов в возрасте ≥65 лет. Пациенты были рандомизированы в группы приема клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг, затем — 75 мг/сут) или плацебо и получали лечение в течение одного года. Пациенты также получали АСК (75–325 мг 1 раз/сут) и другие стандартные методы лечения, такие как гепарин. Использование ингибиторов GPIIb/IIIa не разрешалось в течение 3 дней до рандомизации.

Количество пациентов с явлениями, включенными в первичную конечную точку исследования (летальный исход в результате сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт), составило 582 человека (9,3%) в группе приема клопидогрела и 719 пациентов (11,41%) в группе приема плацебо. Кроме того, наблюдалось снижение относительного риска на 20% (95% ДИ: 10–28%; р=0,00009) в группе применения клопидогрела.

К концу 12-го месяца исходы, включенные в составную первичную конечную точку исследования (летальный исход в результате сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия), были зарегистрированы у 1035 пациентов (16,54%) в группе применения клопидогрела и 1187 пациентов (18,83%) в группе применения плацебо. В группе применения клопидогрела наблюдалось снижение относительного риска на 14% (95% ДИ: 6–21%, р=0,0005).

В группе применения клопидогрела каждый компонент двух первичных конечных точек (летальный исход в результате сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт, рефрактерная ишемия) встречался реже, чем в группе применения плацебо.

Преимущества применения клопидогрела гидросульфата отмечались на протяжении всего исследования (до 12 мес).

При проведении исследования CURE применение клопидогрела было связано с более низкой частотой летальных исходов в результате сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта. Эффективность клопидогрела была подтверждена независимо от дозы АСК (75–325 мг 1 раз в сутки).

У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогрела в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях — CLARITY и COMMIT.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с применением двойного слепого метода CLARITY принял участие 3491 пациент, включенный в течение 12 ч после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, всем включенным участникам было запланировано проведение тромболитической терапии. Пациенты были рандомизированы в группы приема клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 — мг/сут) или плацебо до проведения ангиографии, выписки из больницы или наступления 8-го дня лечения. Пациенты также получали АСК (от 150 до 325 мг в качестве нагрузочной дозы, затем 75–162 мг/сут), фибринолитический препарат и при необходимости гепарин, в течение 48 ч. Наблюдение за пациентами продолжалось в течение 30 дней.

Первичной конечной точкой было сочетание выявления окклюзии инфаркт-связанной артерии на ангиограмме перед выпиской пациента, летальный исход или развитие рецидивирующего инфаркта миокарда к моменту выполнения коронарной ангиографии.

Популяция пациентов была в основном европеоидной (89,5%) и включала 19,7% женщин и 29,2% пациентов ≥65 лет. В общей сложности 99,7% пациентов получали фибринолитики (фибринспецифические — 68,7%, фибриннеспецифические — 31,1%), 89,5% — гепарин, 78,7% — бета-адреноблокаторы, 54,7% — ингибиторы АПФ и 63% — статины.

Количество пациентов, достигших первичной  конечной точки, составило 262 человека (15,0%) в группе применения клопидогрела и 377 пациентов (21,7%) в группе применения плацебо.

Было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с применением двойного слепого метода COMMIT с факториальным дизайном 2×2 при участии 45852 пациентов, у которых в течение 24 ч были зарегистрированы симптомы инфаркта миокарда и отклонения значений ЭКГ (т.е. подъем сегмента ST, снижение сегмента ST или блокада левой ветви пучка Гиса). Пациенты были рандомизированы в группу приема клопидогрела (75 мг/сут) или плацебо в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы в зависимости от того, что наступило ранее.

Конечными точками были смерть от любой причины и развитие повторного инфаркта, инсульта или смерть.

Популяция пациентов включала 28% женщин, 58% пациентов ≥60 лет (26% пациентов ≥70 лет), 55% пациентов получали тромболитики, 68% — ингибиторы АПФ, и только 3% — ЧКВ.

Клопидогрел значительно снизил относительный риск смерти от любой причины на 7% (p=0,029), а относительный риск комбинации повторного инфаркта, инсульта или смерти — на 9% (p=0,002).

Деэскалация ингибиторов рецепторов P2Y12 в терапии ОКС. Переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого инфаркта миокарда изучался в двух рандомизированных клинических исследованиях (TOPIC и TROPICAL-ACS). В этих исследованиях также были получены клинические данные об исходах замены лекарственной терапии.

В рандомизированное открытое клиническое исследование TOPIC были включены пациенты с острым инфарктом миокарда, которым требовалось ЧКВ. В зависимости от группы, пациенты, получавшие АСК и один из более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12 и не сообщавшие о развитии нежелательных явлений в течение одного месяца, были переведены на терапию комбинированным препаратом с фиксированными дозами АСК и клопидогрела (деэскалация (двойной антитромбоцитарной терапии — ДАТТ) или продолжали принимать ранее назначенные препараты (прежняя ДАТТ). Первичная конечная точка, включавшая в себя летальный исход от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульт, экстренную реваскуляризацию, развитие кровотечения по шкале BARC ≥2 (академический исследовательский консорциум по кровотечениям) через 1 год после острого инфаркта миокарда, была достигнута у 43 пациентов (13,4%) в группе деэскалации ДАТТ и 85 пациентов (26,3%) в группе продолжения неизмененной ДАТТ (p<0,01). Эта статистически значимая разница была обусловлена главным образом меньшим количеством кровотечений, при этом не было зарегистрировано различий в ишемических осложнениях (p=0,36), в то время как кровотечения по шкале BARC ≥2 случались реже в группе деэскалированной ДАТТ (4%) против 14,9% в группе неизмененной ДАТТ (p<0,01).

В рандомизированное открытое исследование TROPICAL-ACS было включено 2610 пациентов, перенесших ЧКВ, с положительным результатом анализа на биомаркеры повреждения миокарда при остром инфаркте миокарда. Пациенты были рандомизированы в группы применения прасугрела в дозах 5 или 10 мг/сут (дни 0–14) (n=1306) или прасугрела в дозах 5 или 10 мг/сут (дни 0–7), затем была произведена деэскалация терапии на клопидогрел в дозе 75 мг/сут (дни 8–14) (n=1304) в сочетании с АСК (в дозе менее 100 мг/сут). На 14-й день была проведена оценка функции тромбоцитов. Пациенты из группы монотерапии прасугрелом продолжали принимать прасугрел в течение 11,5 мес. Деэскалированные пациенты проходили тестирование на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ ≥46 ЕД, пациенты возвращались к прасугрелу в дозах 5 или 10 мг/сут в течение 11,5 мес; если ВРТ <46 ЕД, пациенты продолжали принимать клопидогрел 75 мг/сут в течение 11,5 мес . Таким образом, в группе управляемой деэскалации пациенты принимали либо прасугрел (40%), либо клопидогрел (60%). Все пациенты продолжали принимать АСК и наблюдались в течение одного года.

Первичной конечной точкой был летальный исход в результате сердечно-сосудистых заболеваний, частота развития инфаркта миокарда, инсульта и кровотечений типа 2 или более тяжелых кровотечений по шкале BARC в течение 12 мес. В исследовании была достигнута первичная конечная точка не меньшей эффективности: неблагоприятные исходы были зарегистрированы у 95 пациентов (7%) в группе применения управляемой деэскалации терапии и 118 пациентов (9%) в контрольной группе (значение р не меньшей эффективности = 0,0004). Управляемая деэскалация терапии не привела к повышению риска развития осложнений ИБС (2,5% в группе деэскалации терапии по сравнению с 3,2% в контрольной группе; значения p не меньшей эффективности = 0,0115). Также деэскалация терапии не увеличила вероятность развития исходов, включенных в дополнительную конечную точку: кровотечение типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC (5% в группе деэскалации терапии по сравнению с 6% в контрольной группе (p=0,23). Совокупная частота развития кровотечений (тип 1–5 по шкале BARC) составила 9% (114 явлений) в группе управляемой деэскалации терапии по сравнению с 11% (137 явлений) в контрольной группе (p=0,14).

Фибрилляция предсердий

В исследование ACTIVE-A были включены пациенты с фибрилляцией предсердий, у которых был хотя бы один фактор риска сосудистых событий и которые не могли получать терапию антагонистами витамина К (АВК) из-за невозможности или нежелания принимать это лечение.

Исследование ACTIVE-A (n=7554) было многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым, в ходе которого было проведено сравнение терапии комбинацией клопидогрела в дозе 75 мг/сут + АСК (n=3772) и комбинацией плацебо + АСК (n=3782). Рекомендуемая доза АСК составляла от 75 до 100 мг/сут. Лечение продолжалось в течение периода до 5 лет.

Пациенты, рандомизированные для участия в программе ACTIVE — это пациенты с документально подтвержденной фибрилляцией предсердий, т.е. с постоянной формой фибрилляции предсердий либо как минимум с 2 эпизодами фибрилляции предсердий в течение последних 6 мес, у которых имелся по меньшей мере один из следующих факторов риска: возраст ≥75 лет или возраст от 55 до 74 лет в сочетании с сахарным диабетом, требующим лекарственной терапии, документально подтвержденным инфарктом миокарда в анамнезе или документально подтвержденным поражением коронарных артерий; терапия артериальной гипертензии; инсульт в анамнезе, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или системная эмболия с локализацией вне ЦНС; дисфункция левого желудочка с фракцией выброса <4% или документально подтвержденное заболевание периферических артерий.

73% пациентов, включенных в исследование ACTIVE-A, не могли принимать АВК по заключению врача в связи с неспособностью соблюдать назначенный режим мониторинга МНО, предрасположенностью к падениям или риском травмы головы или специфическим риском развития кровотечения; в 26% случаев решение врача основывалось на нежелании пациента принимать АВК.

Популяция пациентов включала в себя 41,8% женщин. Средний возраст составил 71 год, 41,6% пациентов были ≥75лет. В общей сложности 23,0% пациентов получали антиаритмические препараты, 52,1% — бета-адреноблокаторы, 54,6% — ингибиторы АПФ и 25,4% — статины.

Преимущество клопидогрела + АСК отмечалось на ранней стадии лечения и сохранялось на протяжении всего исследования в течение 5 лет; частота развития основных событий была неизменно ниже в группе применения комбинации клопидогрел+АСК по сравнению с группой применения комбинации плацебо + АСК.

Снижение риска развития существенных осложнений сосудистых заболеваний в группе применения комбинации клопидогрел + АСК было обусловлено статистически значимым снижением частоты новых случаев инсульта. Инсульт был зарегистрирован у 296 (7,8%) пациентов, получавших клопидогрел + АСК, и у 408 (10,8%) пациентов, получавших плацебо + АСК.

Частота ишемического инсульта была значительно ниже в группе клопидогрел + АСК, чем в группе плацебо + АСК.

Риск развития инсульта любой степени тяжести был ниже при использовании комбинации клопидогрел + АСК. Кроме того, при применении комбинации клопидогрел+АСК было зарегистрировано на 46 случаев развития неинвалидизирующих инсультов меньше и на 69 случаев развития инвалидизирующих инсультов или инсультов с летальным исходом меньше по сравнению с группой применения плацебо+АСК.

Наблюдалась тенденция к снижению частоты инфаркта миокарда в группе, получавшей клопидогрел + АСК. Показатели системной эмболии, не связанной с ЦНС, и смерти от сосудистых причин были одинаковыми в обеих группах. Эффективность клопидогрела+АСК была отмечена на ранней стадии и сохранялась на протяжении всего исследования до 5 лет; частота инсульта была стабильно ниже в группе клопидогрела+АСК по сравнению с группой плацебо + АСК.

Клопидогрел + АСК снижали общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам. Общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам составило 30276 в группе клопидогрел+АСК и 34813 в группе плацебо+АСК.

Абсорбция

Клопидогрел. При однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается в кишечнике.

Средние C_max неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после его однократного приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками, его абсорбция составляет примерно 50%.

АСК. После всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, C_max которой в плазме крови достигаются через 1 ч после приема АСК. Благодаря быстрому гидролизу, через 1,5–3 ч после приема внутрь препарата Коплавикс^® АСК в плазме крови практически не определяется.

Распределение

Клопидогрел. In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 и 94% соответственно), и данная связь in vitro является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

АСК. АСК слабо связывается с белками плазмы крови и имеет небольшой V_d (10 л). Ее метаболит  — салициловая кислота — хорошо связывается с белками плазмы крови, но связь с белками плазмы крови зависит от концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови. Салициловая кислота хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая ЦНС, грудное молоко и ткани плода.

Биотрансформация

Клопидогрел. Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется по двум метаболическим путям. Первый путь — метаболизм осуществляется с помощью ферментов (эстераз), что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита — производного карбоксильной кислоты (составляет 85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов); второй путь — метаболизм с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома P450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом.

Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. Активный метаболит образуется преимущественно с помощью CYP2С19 c участием некоторых других изоферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов.

После приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг C_max активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приема в течение 4 дней поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг, при этом его C_max достигается приблизительно через 30–60 мин после приема клопидогрела.

АСК при приеме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с T_1/2, составляющим 0,3–0,4 ч для доз АСК 75–100 мг. Салициловая кислота главным образом подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.

Элиминация

Клопидогрел. В течение 120 ч после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% — через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг T_1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного и курсового приема клопидогрела T_1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

АСК. При приеме препарата Коплавикс^® салициловая кислота имеет T_1/2 из плазмы крови, приблизительно составляющий 2 ч. Метаболизм салицилата является насыщаемым, и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приема токсических доз АСК (10–20 г) плазменный T_1/2 может увеличиваться до 20 ч. При высоких дозах АСК элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (т.е. скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с T_1/2, составляющим 6 ч или больше. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. При повышении рН более 6,5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с <5 до >80%. После приема терапевтических доз в моче обнаруживается приблизительно 10% принятой дозы в виде салициловой кислоты, 75% принятой дозы в виде салицилмочевой кислоты, 10% принятой дозы — в виде фенольных глюкуронидов и 5% принятой дозы — в виде ацильных глюкуронидов.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит  — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo (in vitro исследование агрегации тромбоцитов в крови, взятой у пациента, принимавшего клопидогрел внутрь, т.е. после метаболизма клопидогрела в организме) варьируют в зависимости от генотипа изофермента СYP2C19.

Аллель гена изофермента CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной рас (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с низкой активностью изофермента CYP2C19 будет иметь два указанных выше аллеля гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости в общих популяциях людей с фенотипом с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют: у европеоидов — 2%, негроидов — 4% и монголоидов — 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента СYP2C19 существуют соответствующие тесты.

По данным перекрестного исследования (40 здоровых добровольцев) и метаанализа шести исследований (335 здоровых добровольцев, принимавших клопидогрел), в которые входили здоровые добровольцы с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента СYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у здоровых добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента СYP2C19 выявлено не было. У здоровых добровольцев с низкой активностью изофермента СYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась по сравнению со здоровыми добровольцами с высокой активностью изофермента СYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента СYP2C19 принимали клопидогрел по схеме: 600 мг — нагрузочная доза/150 мг — поддерживающая доза (600/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме клопидогрела по схеме: 300/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, принимавших клопидогрел по схеме 300/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Это связано с тем, что проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

Пациенты старше 75 лет. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы для лиц пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, принимавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени. После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Этническая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, различается у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространенности среди представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить клиническое значение влияния генотипов изофермента CYP2C19 на клинические исходы. На основании фармакокинетики и особенностей метаболизма обоих активных веществ препарата Коплавикс^®, между ними не ожидается клинически значимых ФКВ.

Дети. Данные отсутствуют.

Этот комбинированный препарат показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и АСК (см. «Способ применения и дозы»).

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС):

- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;

- острый инфаркт миокарда c подъемом сегмента ST при медикаментозном лечении, включая тромболитическую терапию.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией)

У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать антагонисты витамина К (АВК) (например, при имеющемся особом риске развития кровотечения, неспособности пациента, по мнению лечащего врача, адекватно контролировать МНО или в случае неприятия пациентом лечения АВК), для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, показан прием клопидогрела в комбинации с АСК.

• повышенная чувствительность к АСК или клопидогрелу, или любому из вспомогательных веществ (см. «Состав»);
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл/мин) (из-за содержания в составе препарата АСК);
• острое кровотечение, например кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
• бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других НПВП; синдром бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, гиперчувствительность к НПВП (из-за содержания в составе препарата АСК);
• мастоцитоз, при котором применение АСК может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности, включая развитие шока, с гиперемией кожных покровов, снижением АД, тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата АСК);
• редкие наследственные состояния: непереносимость галактозы; непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы; синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (из-за содержания в составе препарата лактозы);
• беременность (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);
• период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью: умеренная печеночная недостаточность (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения); почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 60–30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения); травмы, хирургические вмешательства, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства (см. «Особые указания»); заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений, особенно внутриглазных или желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, симптомах нарушений со стороны верхних отделов ЖКТ); недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт (см. «Особые указания»); одновременное применение НПВП, в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2 (см. «Взаимодействие»); одновременное применение варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС и тромболитических препаратов (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»); бронхиальная астма и аллергия в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК); подагра, гиперурикемия (АСК, в т.ч. и в низких дозах повышает концентрацию мочевой кислоты в крови); одновременный прием алкоголя (этанола) (из-за наличия в составе препарата АСК, см. «Взаимодействие» и «Особые указания»); пациенты с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2C19 (см. «Фармакокинетика», Фармакогенетика; «Взаимодействие»); у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза) (см. «Побочные действия»); одновременное применение метотрексата в дозе более 20 мг в неделю (см. «Взаимодействие»); наличие в анамнезе аллергических и гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций); одновременное применение лекарственных препаратов, ассоциирующихся с риском развития кровотечения, и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел) из-за выявленного лекарственного взаимодействия.

Беременность

Клинические данные об экспозиции препарата во время беременности отсутствуют. В качестве меры предосторожности препарат Коплавикс^® не следует применять в течение первых двух триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелом в комбинации с АСК (см. «Особые указания»). Из-за риска развития олигогидрамниона, при необходимости применения клопидогрела в комбинации с АСК на 20-й нед беременности, лечение следует проводить в минимальных эффективных дозах и при минимально возможной продолжительности лечения под тщательным наблюдением врача. Рекомендуется ультразвуковой мониторинг амниотической жидкости. При развитии олигогидрамниона следует прекратить прием клопидогрела в сочетании с АСК и проводить терапию в соответствии с клинической практикой.

В связи с наличием в составе АСК препарат противопоказан в III триместре беременности.

Клопидогрел

Поскольку клинические данные о воздействии клопидогрела во время беременности отсутствуют, предпочтительно не использовать клопидогрел во время беременности в качестве меры предосторожности.

Исследования на животных не выявили прямых или косвенных вредных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона или плода, родов или постнатального развития.

АСК

Низкие дозы (до 100 мг/сут). Клинические исследования показывают, что дозы АСК до 100 мг/сут при ограниченном использования в акушерстве под особым наблюдением являются безопасными.

Дозы 100–500 мг/сут. Недостаточно клинического опыта применения АСК в дозах от 100 до 500 мг/сут. Поэтому приведенные ниже рекомендации для доз 500 мг/сут и выше применимы для указанного диапазона доз.

Дозы от 500 мг/сут и выше. Ингибирование синтеза простагландина может оказать неблагоприятное воздействие на течение беременности и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске невынашивания плода и развития пороков сердца и гастрошизиса после применения ингибитора синтеза простагландина на ранних сроках беременности. Абсолютный риск развития аномалий сердечно-сосудистой системы увеличился с менее чем 1% до примерно 1,5%. Считается, что риск повышается по мере увеличения дозы препарата и продолжительности терапии. У животных применение ингибитора синтеза простагландина приводит к репродуктивной токсичности. До 24-й нед аменореи (5-й месяц беременности) не следует назначать АСК, если в этом нет явной необходимости. Если женщина, планирующая беременность, использует АСК или находится до 24-й нед аменореи (5-й месяц беременности), то доза препарата должна быть минимальной, а продолжительность лечения максимально короткой.

С начала 6-го месяца беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут оказывать воздействие на:

- плод, вызывая развитие сердечно-легочной токсичности (с преждевременным закрытием артериального протока и легочной гипертензией) или почечной дисфункции, которая может прогрессировать до почечной недостаточности с олигогидрамнионом (см. Олигогидрамнион/почечная недостаточность у новорожденных);

- мать и новорожденного (в конце беременности), вызывая удлинение времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может проявиться даже при очень низких дозах, или торможение сокращений матки, приводящее к задержке родов или затяжным родам.

Олигогидрамнион/почечная недостаточность у новорожденных. Риск развития олигогидрамниона и почечной недостаточности у плода применим только для доз АСК более 81 мг.

Применение НПВП, включая клопидогрел в комбинации с АСК, примерно на 20-й нед беременности или более может вызвать нарушение функции почек у плода, приводящее к развитию олигогидрамниона и в некоторых случаях к почечной недостаточности у новорожденных. Эти неблагоприятные исходы наблюдаются в среднем через несколько дней или недель после начала лечения, хотя имеются редкие сообщения о развитии олигогидрамниона уже через 48 ч после начала приема НПВП. Олигогидрамнион часто, но не всегда, обратим при прекращении лечения. Осложнения длительного олигогидрамниона могут, например, включать контрактуру конечности и задержку полного развития легких. В некоторых пострегистрационных случаях нарушения функции почек у новорожденных требовали проведения инвазивных процедур, таких как переливание крови или диализ.

Лактация

Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Коплавикс^® следует прекратить, т.к. установлено, что АСК выделяется в грудное молоко. В исследованиях на крысах показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком женщин. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития потенциальных неблагоприятных явлений у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери.

Фертильность

Данные о фертильности при применении препарата Коплавикс^® отсутствуют. В исследованиях на животных не было показано, что клопидогрел изменяет фертильность. Неизвестно влияние АСК (в дозах в препарате Коплавикс^®) на фертильность.

Внутрь, 1 раз в сутки, вне зависимости от приема пищи.

Режим дозирования

Препарат Коплавикс^® применяется после начала лечения клопидогрелом и АСК в виде отдельных препаратов в соответствующих дозах и замещает прием отдельных препаратов клопидогрела и АСК.

Прием препарата Коплавикс^® начинают после приема однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с АСК в виде отдельных препаратов, а именно клопидогрел в дозе 300 мг и АСК в дозах 75–325 мг/сут, а при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST — в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг.

При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

Взрослые пациенты с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q). Лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов. У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3-му месяцу лечения. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 мес.

Взрослые пациенты с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 нед. Польза применения комбинации клопидогрела с АСК продолжительностью более 4 нед не изучалась (см. «Фармакодинамика»).

Фибрилляция предсердий. Препарат Коплавикс^® следует принимать по 1 табл. 1 раз в сутки, после начала лечения клопидогрелом в дозе 75 мг и АСК в дозе 100 мг в виде отдельных препаратов.

Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19. Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг — нагрузочная доза, затем — 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. «Фармакокинетика»). Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента СYP2C19.

Пропуск дозы

Если пропущен прием препарата в течение:

- менее 12 ч после запланированного времени: пациенты должны принять дозу немедленно, а затем принять следующую дозу в обычное запланированное время;

- более 12 ч после запланированного времени: пациенты должны принять следующую дозу в обычное запланированное время и не должны удваивать дозу.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат Коплавикс^® противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. «Противопоказания»). Терапевтический опыт применения препарата ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при применении препарата Коплавикс^® у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Пациенты с почечной недостаточностью. Препарат Коплавикс^® противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. «Противопоказания»). Имеется ограниченный терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Поэтому при применении препарата Коплавикс^® у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Коплавикс^® у детей младше 18 лет не установлены. Препарат Коплавикс^® противопоказан к применению у этой группы пациентов (см. «Противопоказания»).

Резюме профиля безопасности

Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более чем у 44000 пациентов, в т.ч. более чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и АСК; в клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более.

Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE A и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел + АСК, клопидогрела в монотерапии и АСК в монотерапии.

Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом они возникали в течение первого месяца лечения. Частота развития больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг — 2,6%; 100–200 мг — 3,5%, >200 мг — 4,9%), так же, как и их частота при применении одной АСК (<100 мг — 2%, 100–200 мг — 2,3%, >200 мг — 4%). У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4% — при приеме комбинации клопидогрела + АСК против 5,3% — при приеме одной АСК). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6% (комбинация клопидогрел + АСК) и 6,3% (монотерапия АСК).