Эверолимус-АМЕДАРТ

Содержание

rxlist.com, 2024.

Эверолимус — иммунодепрессант из группы макролидов. Молекулярная формула C₅₃H₈₃NO₁₄, чему соответствует молекулярная масса 958,25 Да.

Механизм действия

Эверолимус ингибирует антигенную и ИЛ-стимулированную (ИЛ-2 и ИЛ-15) активацию и пролиферацию Т- и В-лимфоцитов.

В клетках эверолимус связывается с FK-связывающим белком-12 (FKBP-12), образуя иммуносупрессивный комплекс (эверолимус: FKBP-12), который связывается с мишенью рапамицина в клетках млекопитающих (mammalian target of rapamycin, mTOR), ключевой регуляторной киназой, и ингибирует ее. В присутствии эверолимуса ингибируется фосфорилирование рибосомальной протеинкиназы p70S6 (p70S6K), субстрата mTOR. Следовательно, фосфорилирование рибосомального белка S6 и последующий синтез белка и пролиферация клеток ингибируются. Комплекс эверолимус: FKBP-12 не влияет на активность кальциневрина.

У крыс и животных-приматов эверолимус эффективно снижает отторжение аллотрансплантата почки, что способствует длительному выживанию трансплантата.

Фармакокинетика

Фармакокинетика эверолимуса была охарактеризована после перорального применения однократных и многократных доз у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию почки, пациентов с нарушением функции печени и здоровых добровольцев.

Всасывание

Пиковые концентрации эверолимуса достигаются через 1–2 ч после перорального приема. В диапазоне доз от 0,5 до 2 мг 2 раз/сут C_max и AUC эверолимуса зависят от дозировки у пациентов, перенесших трансплантацию и находящихся в равновесном состоянии.

Влияние продуктов питания

У 24 здоровых добровольцев завтрак с высоким содержанием жиров (44,5 г жира) снижал C_max эверолимуса на 60%, задерживал T_max в среднем на 1,3 ч и снижал AUC на 16% по сравнению с приемом эверолимуса натощак. Чтобы свести к минимуму вариабельность, эверолимус следует принимать последовательно независимо от приема пищи (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение

Соотношение содержания эверолимуса в цельной крови и плазме зависит от концентрации и варьируется от 17 до 73% в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. Связывание с белками плазмы составляет примерно 74% у здоровых людей и у пациентов с умеренным нарушением функции печени. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе (Vz/F), согласно фармакокинетическому исследованию однократной дозы у пациентов с трансплантированной почкой, составляет от 342 до 107 л (диапазон 128–589 л).

Выведение

Метаболизм. Эверолимус является субстратом CYP3A4 и P-gp. В крови человека обнаружено 6 основных метаболитов эверолимуса, в т.ч. 3 моногидроксилированных метаболита, 2 гидролитических продукта с раскрытием цикла и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты были также идентифицированы у животных, на которых проводились исследования токсичности, и показали примерно в 100 раз меньшую активность, чем сам эверолимус.

Экскреция. После введения однократной дозы меченого радиоактивным изотопом эверолимуса пациентам, перенесшим трансплантацию и получавшим циклоспорин, бóльшая часть (80%) радиоактивного вещества выводилась с калом и лишь незначительное количество (5%) — с мочой. Исходное ДВ не было обнаружено в моче и кале.

Фармакокинетика у пациентов, перенесших трансплантацию почки

Равновесное состояние достигается к 4-му дню с кумуляцией в крови концентраций в 2–3 раза больше по сравнению с воздействием ДВ после получения пациентами первой дозы. В таблице 1 представлена сводка фармакокинетических параметров в равновесном состоянии.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры (среднее значение +/−СО) в равновесном состоянии после получения пациентами эверолимуса 0,75 мг 2 раза/сут

^aПопуляционный фармакокинетический анализ.

Расчетные значения T_1/2 у 12 пациентов на поддерживающей терапии после трансплантации почки, получавших однократные дозы эверолимуса по 0,75 или 2,5 мг на фоне поддерживающей терапии циклоспорином, показывают, что фармакокинетика эверолимуса линейна в клинически значимом диапазоне доз. Результаты показывают, что T_1/2 эверолимуса у пациентов на поддерживающей терапии после трансплантации почки, получавших однократные дозы эверолимуса 0,75 или 2,5 мг во время стационарного лечения циклоспорином, составлял (30±11) ч (диапазон от 19–53 ч).

Взаимодействие

Известно, что эверолимус является субстратом как для цитохрома CYP3A4, так и для P-gp. Фармакокинетическое взаимодействие эверолимуса и совместно назначаемых ДВ описано ниже. Исследования лекарственного взаимодействия не проводились ни с какими ДВ, кроме описанных ниже (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие»).

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/P-gp и субстрат CYP3A4). Пациентам, перенесшим трансплантацию почки, следует принимать эверолимус одновременно с циклоспорином. Концентрации эверолимуса могут снижаться при уменьшении дозы циклоспорина, за исключением случаев увеличения дозы эверолимуса (см. «Взаимодействие»).

В исследовании с однократным получением ДВ здоровыми добровольцами циклоспорин в дозе 175 мг увеличивал AUC эверолимуса на 168% (диапазон 46–365%) и C_max на 82% (диапазон 25–158%) при одновременном применении с эверолимусом в дозе 2 мг по сравнению с применением эверолимуса отдельно (см. «Взаимодействие»).

Кетоконазол и другие сильные ингибиторы CYP3A4. Многократный прием дозы 200 мг кетоконазола 2 раза/сут в течение 5 дней 12 здоровыми добровольцами увеличивал C_max, AUC и T_1/2 эверолимуса в 3,9 раза, 15 раз и на 89% соответственно при одновременном применении с эверолимусом в дозе 2 мг. Не рекомендуется назначать одновременно с эверолимусом сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир, боцепревир, телапревир) (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие»).

Эритромицин (умеренный ингибитор CYP3A4). Многократный прием дозы 500 мг эритромицина 3 раза/сут в течение 5 дней 16 здоровыми добровольцами значительно увеличивал C_max, AUC и T_1/2 эверолимуса в 2, 4,4 раза и на 39% соответственно при одновременном применении с эверолимусом в дозе 2 мг. При одновременном применении с эритромицином следует контролировать концентрацию эверолимуса в крови и при необходимости корректировать дозу (см. «Взаимодействие»).

Верапамил (ингибитор CYP3A4 и субстрат P-gp). Многократный прием дозы 80 мг верапамила 3 раза/сут в течение 5 дней 16 здоровыми добровольцами значительно повышал C_max и AUC эверолимуса в 2,3 и 3,5 раза соответственно при одновременном применении с эверолимусом в дозе 2 мг. T_1/2 эверолимуса не изменился. При одновременном применении с верапамилом следует контролировать концентрацию эверолимуса в крови и при необходимости корректировать дозу (см. «Взаимодействие»).

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат P-gp). После однократного приема эверолимуса в дозе 2 мг 12 здоровыми добровольцами совместное применение аторвастатина в дозе 20 мг перорально или правастатина в дозе 20 мг незначительно снижало C_max и AUC эверолимуса (на 9 и 10% соответственно). Не наблюдалось явных изменений в среднем T_1/2 или медиане T_max. В том же исследовании одновременный прием эверолимуса незначительно повышал среднюю C_max аторвастатина (на 11%) и незначительно снижал AUC (на 7%). Одновременный прием эверолимуса снижал среднюю C_max и AUC правастатина на 10 и 5% соответственно. При одновременном применении эверолимуса, аторвастатина и правастатина коррекции дозы не требуется (см. «Взаимодействие»).

Мидазолам (субстрат CYP3A4/5). У 25 здоровых мужчин одновременное применение мидазолама в дозе 4 мг в виде раствора перорально с эверолимусом в равновесном состоянии (дневная доза 10 мг в течение 5 дней) привело к увеличению C_max мидазолама на 25% и AUC на 30%; тогда как конечный T_1/2 мидазолама и метаболическое соотношение AUC (1-гидроксимидазолам/мидазолам) не изменились (см. «Взаимодействие»).

Рифампин (сильный индуктор CYP3A4 и P-gp). Предшествующий основному лечению многократный прием 12 здоровыми добровольцами рифампицина (600 мг 1 раз/сут в течение 8 дней) с последующим однократным приемом 4 мг эверолимуса увеличил клиренс эверолимуса почти в 3 раза, снизил C_max на 58% и AUC на 63%. Применение в комбинации с рифампицином не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. По сравнению с AUC эверолимуса у пациентов с нормальной функцией печени средняя AUC у 6 пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по Чайлд-Пью) была в 1,6 раза выше после однократного приема дозы 10 мг. В двух независимо изученных группах из 8 и 9 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по Чайлд-Пью) средняя AUC была в 2,1 и 3,3 раза выше после однократного приема 2 или 10 мг соответственно; а у 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) средняя AUC была в 3,6 раза выше после приема однократной дозы 10 мг. Для пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (класс А по Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить примерно на одну треть обычно рекомендуемой суточной дозы. Для пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс B или C по Чайлд-Пью) начальную суточную дозу следует уменьшить примерно до половины обычно рекомендуемой суточной дозы. Дальнейшую коррекцию и/или титрование дозы следует провести, если C_min эверолимуса в цельной крови пациента, измеренная методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС), не находится в пределах целевого диапазона C_min от 3 до 8 нг/мл.

Почечная недостаточность. Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Посттрансплантационная функция почек (диапазон Cl креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияет на фармакокинетику эверолимуса, поэтому коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пожилые пациенты. Ограниченное снижение CL/F эверолимуса при пероральном приеме составило 0,33% в год у взрослых (исследуемый возрастной диапазон составлял 16–70 лет). Не подтверждено, что пожилым пациентам требуются рекомендации по дозировке, отличные от рекомендаций для более молодых пациентов.

Раса. Согласно анализу популяционной фармакокинетики, CL/F в среднем на 20% выше у чернокожих пациентов, перенесших трансплантацию.

Концентрации эверолимуса в цельной крови, наблюдаемые у пациентов, перенесших трансплантацию почки и печени

Эверолимус при трансплантации почки. На основании анализа эффективности и безопасности воздействия, полученного из клинических испытаний и с использованием метода анализа ЖХ-МС/МС было обнаружено, что у пациентов, перенесших трансплантацию почки и у которых C_min эверолимуса в цельной крови достигла значения ≥3 нг/мл, наблюдалась более низкая частота возникновения леченого подтвержденного биопсией острого отторжения, по сравнению с пациентами, у которых C_min были <3 нг/мл. Пациенты, у которых были достигнуты значения C_min эверолимуса в диапазоне от 6 до 12 нг/мл, имели аналогичную эффективность и больше побочных реакций, чем пациенты с более низкими значениями C_min — от 3 до 8 нг/мл.

В клиническом исследовании почек (см. Клинические исследования) C_min эверолимуса в цельной крови измерялись в 3, 7 и 14-й дни, а также в 1, 2, 3, 4, 6, 7, 9 и 12-й мес. Доли пациентов, получавших эверолимус в дозе 0,75 мг 2 раз/сут, у которых C_min эверолимуса в цельной крови находились в пределах установленного протоколом целевого диапазона от 3 до 8 нг/мл в 3, 7 и 14-й дни, составили 55, 71 и 69% соответственно. Примерно у 80% пациентов C_min эверолимуса в цельной крови находилась в пределах целевого диапазона от 3 до 8 нг/мл к концу 1-го мес и оставалась стабильной в этом диапазоне до конца 12-го мес после трансплантации. Средняя C_min эверолимуса в группе лечения эверолимусом в дозе 0,75 мг 2 раза/сут составляла от 3 до 8 нг/мл на протяжении всего исследования.

Эверолимус при трансплантации печени. В клинических исследованиях печени (см. Клинические исследования) прием эверолимуса начинали через 30 дней после трансплантации. Концентрации эверолимуса в цельной крови измеряли в течение 5 дней после получения первой дозы, с последующими недельными интервалами в течение 3–4 нед, а затем ежемесячно. Примерно у 49, 37 и 18% пациентов соответственно C_min эверолимуса составляла <3 нг/мл через 1, 2 и 4 нед после начала приема эверолимуса. У большинства пациентов (приблизительно от 70 до 80%) C_min эверолимуса в крови находилась в пределах целевого диапазона 3–8 нг/мл со 2-го по 24-й мес после трансплантации.

Концентрации циклоспорина, наблюдаемые у пациентов, перенесших трансплантацию почки

В клинических исследованиях по трансплантации почки (см. Клинические исследования) целевая C_min циклоспорина в цельной крови для группы лечения эверолимусом в дозе 0,75 мг 2 раз/сут составляла от 100 до 200 нг/мл в течение 1-го мес, от 75 до 150 нг/мл в течение 2-го и 3-го мес, от 50 до 100 нг/мл на 4-м мес и от 25 до 50 нг/мл с 6-го по 12-й мес после трансплантации. В таблице 2 представлена сводка наблюдаемых C_min циклоспорина в цельной крови на протяжении исследования.

Таблица 2

C_min циклоспорина на протяжении 12 мес после трансплантации — средние значения в исследовании почек (нг/мл) с 10-м и 90-м процентилями

Концентрации такролимуса при трансплантации печени

В клинических исследованиях по трансплантации печени (см. Клинические исследования) целевые C_min такролимуса в цельной крови составляли ≥8 нг/мл в первые 30 дней после трансплантации. Протокол требовал, чтобы у пациентов C_min такролимуса составляла не менее 8 нг/мл за 1 нед до начала приема эверолимуса. Эверолимус был начат через 30 дней после трансплантации. В это время целевые C_min такролимуса были снижены до 3–5 нг/мл. В таблице 3 представлена сводка C_min такролимуса в цельной крови, наблюдаемых в ходе исследования на протяжении 24 мес после трансплантации.

Таблица 3

C_min такролимуса на протяжении 24 мес после трансплантации — средние значения в исследования печени (нг/мл) с 10-м и 90-м процентилями

Токсикология и фармакология у животных

В пероральном исследовании развития новорожденных и молодых особей крыс пероральное введение эверолимуса с 7-го по 70-й день постнатального периода вызывало дозозависимую задержку достижения ориентиров развития (включая задержку открытия глаз, задержку репродуктивного развития у самцов и самок и увеличение латентного времени во время фаз обучения и развития памяти), которая наблюдалась при дозе 0,15 мг/кг/сут. Воздействие этих доз на крыс было равно или меньше воздействия у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию.

Клинические исследования

Профилактика отторжения органов после трансплантации почки

Было проведено 24-месячное многонациональное открытое рандомизированное (1:1:1) исследование по сравнению двух схем приема эверолимуса с контролируемой концентрацией в начальной дозе 1,5 мг/сут (целевая концентрация от 3 до 8 нг/мл с использованием метода ЖХ-МС/МС) и 3 мг/сут (целевая концентрация от 6 до 12 нг/мл с использованием метода ЖХ-МС/МС) с циклоспорином и кортикостероидами уменьшенной продолжительности действия и схемы приема микофеноловой кислоты 1,44 г/сут с циклоспорином и кортикостероидами стандартной продолжительности действия. Средняя начальная доза циклоспорина составляла 5,2, 5 и 5,7 мг/кг/сут в группах, получавших эверолимус 1,5 мг, 3 мг и микофеноловую кислоту соответственно. Дозу циклоспорина в группе эверолимуса затем корректировали до C_min в крови, указанной в таблице 5, тогда как в группе микофеноловой кислоты целевые диапазоны составляли 200–300 нг/мл начиная с 5-го дня и 100–250 нг/мл в период со 2-го по 12-й мес.

Все пациенты получали индукционную терапию базиликсимабом. Исследуемая группа состояла из мужчин и женщин в возрасте от 18 до 70 лет, реципиентов почечного трансплантата с низким и средним риском, перенесших первую трансплантацию. Иммунологический риск от низкого до умеренного уровня был определен в исследовании как совместимый по системе AB0 реципиент первого трансплантата органа или ткани с панельными реактивными антителами класса I (panel-reactive antibodies, PRA) к лейкоцитарному антигену человека (anti-human leukocyte antigen, HLA) и составил <20% по результатам анализа комплементзависимой цитотоксичности или <50% с помощью метода проточной цитометрии или иммуноферментного анализа, а также с отрицательным лимфоцитотоксический тестом. 833 пациента были рандомизированы после трансплантации; 277 человек были рандомизированы в группу, получавшую эверолимус в дозе 1,5 мг/сут, 279 в группу, получавшую эверолимус в дозе 3 мг/сут, и 277 в группу, получавшую микофеноловую кислоту в дозе 1,44 г/сут. Исследование проводилось в 79 центрах трансплантации почек в Европе, Южной Африке, Северной и Южной Америке, а также в Азиатско-Тихоокеанском регионе. Не было существенных исходных различий между группами лечения в отношении характеристик заболевания реципиента или донора. У большинства реципиентов трансплантатов во всех группах (от 70 до 76%) было три или более несоответствия HLA; средний процент PRA колебался от 1 до 2%. Частота возникновения случаев преждевременного прекращения лечения через 12 мес составила 30 и 22% в группе, получавшей эверолимус 1,5 мг, и контрольной группе соответственно (p=0,03, точный критерий Фишера) и в особенности различалась между группами среди пациенток. Результаты через 12 мес показали, что получение эверолимуса в дозе 1,5 мг/сут сравнимо с контролем в отношении неэффективности, определяемым как леченое острое отторжение, подтвержденное биопсией^a (treated biopsy-proven acute rejection, tBPAR), отторжение трансплантата, летальный исход или утрата связи с пациентом для последующего наблюдения. Процент пациентов, у которых наблюдалась эта комбинированная точка, и каждая отдельная переменная в группе эверолимуса и контрольной группе показаны в таблице 4.

^aЛеченое острое отторжение, подтвержденное биопсией (treated biopsy-proven acute rejection, tBPAR) было определено как гистологически подтвержденное острое отторжение с биопсией, классифицированное как IA, IB, IIA, IIB или III в соответствии с критериями Банфа 1997 года, при котором применялись препараты против отторжения.

Таблица 4

Неэффективность лечения по группам (Intent-to-Treat population^b) через 12 мес после трансплантации почки

^bГруппа пациентов в соответствии с исходно назначенным лечением при рандомизации.

^cРазница в показателях (эверолимус—микофеноловая кислота) с 95% ДИ для комбинированной точки первичной неэффективности составляет 1,1% (−6,1%; 8,3%); а для отторжения трансплантата, летального исхода или утраты связи с пациентом для последующего наблюдения конечная точка наблюдения составляет 2,2% (−2,9%; 7,3%).

^dВключает tBPAR, отторжение трансплантата, летальный исход или утрату связи с пациентом для последующего наблюдения к 12-му мес, где утрата связи с пациентом для последующего наблюдения представляет пациента, у которого не наблюдалось tBPAR, отторжения трансплантата или летального исхода и дата последнего контакта с которым предшествует визиту в 12-й мес.

^eУтрата связи с пациентом для последующего наблюдения (для показателей случаев отторжения трансплантата, летального исхода или утраты связи с пациентом для последующего наблюдения) отражает данные пациента, у которого не было летального исхода или отторжения трансплантата и дата последнего контакта с которым предшествовала визиту в 12-й мес.

рСКФ (с использованием уравнения МДБП (модификация диеты при почечной болезни) для групп эверолимуса 1,5 мг (целевые C_min от 3 до 8 нг/мл) и микофеноловой кислоты были сопоставимы через 12 мес в группе пациентов в соответствии с исходно назначенным лечением при рандомизации (таблица 5).

Таблица 5

рСКФ (мл/мин/1,73 м²) по данным МДБП через 12 мес после трансплантации почки^a

^aАнализ, основанный на использовании данных последнего наблюдения пациента, перенесенных на предмет отсутствия данных через 12 мес из-за летального исхода или утраты данных последующего наблюдения, для пациентов, у которых произошло отторжение трансплантата, используется нулевое значение.

^bСО = стандартное отклонение.

В двух более ранних исследованиях сравнивались фиксированные дозы эверолимуса 1,5 мг/сут и 3 мг/сут без томографической денситометрии (ТДМ) в сочетании с циклопорином и кортикостероидами стандартной продолжительности действия и микофенолата мофетилом 2 г/сут и кортикостероидами. Индукция антилимфоцитарных антител была запрещена в обоих исследованиях. Оба исследования были многоцентровыми, двойными слепыми (в течение первых 12 мес) рандомизированными (1:1:1) с участием 588 и 583 пациентов, перенесших трансплантацию почки de novo, соответственно. 12-месячный анализ СКФ показал повышенную частоту возникновения почечной недостаточности в обеих группах, принимавших эверолимус, по сравнению с группой, принимавшей микофенолата мофетил в обоих исследованиях. Таким образом, циклоспорин пониженной продолжительности действия следует использовать в сочетании с эверолимусом, чтобы избежать почечной дисфункции, а C_min эверолимуса следует корректировать с помощью ТДМ для поддержания ее в диапазоне от 3 до 8 нг/мл (см. «Меры предосторожности»).

Профилактика отторжения органов после трансплантации печени

24-месячное многонациональное открытое рандомизированное (1:1:1) исследование было проведено у пациентов, перенесших трансплантацию печени, начиная с 30-го дня после трансплантации. В течение первых 30 дней после трансплантации и до рандомизации пациенты получали такролимус и кортикостероиды с микофенолата мофетилом или без него. Индукционные антитела не вводились. Примерно 70–80% пациентов получали по крайней мере одну дозу микофенолата мофетила в средней суточной дозе 1,5 г в течение первых 30 дней. Для включения в исследование пациенты должны были иметь C_min такролимуса не менее 8 нг/мл за 1 нед до рандомизации.

При рандомизации прием микофенолата мофетила был прекращен, и пациенты были рандомизированы в одну из двух групп лечения эверолимусом (начальная доза 1 мг 2 раз/сут (2 мг/сут) и доведена до целевых C_min с помощью метода ЖХ-МС/МС от 3 до 8 нг/мл) со снижением воздействия такролимуса (целевая концентрация в цельной крови от 3 до 5 нг/мл) либо с его элиминацией. В группе элиминации такролимуса на 4-м мес после трансплантации, как только C_min эверолимуса находились в пределах целевого диапазона от 6 до 10 нг/мл, такролимус уменьшенной продолжительности действия был выведен из организма. Группа пациентов, получавших эверолимус с элиминацией такролимуса, была досрочно прекращена из-за более высокой частоты возникновения острого отторжения. В контрольной группе пациенты получали такролимус в стандартной дозе (целевая концентрация в цельной крови снижалась с 8–12 до 6–10 нг/мл к 4-му мес после трансплантации). Во время исследования все пациенты получали кортикостероиды.

Исследуемая популяция состояла из реципиентов печени мужского и женского пола в возрасте от 18 до 70 лет, перенесших первую трансплантацию, средний возраст составлял примерно 54 года, >70% пациентов были мужчинами, большинство пациентов были представителями европеоидной расы, примерно 89% пациентов в каждой исследуемой группе завершили лечение. Ключевые стратификационные параметры статуса вируса гепатита C (ВГС) (от 31 до 32% положительных результатов анализа на ВГС в группах) и функции почек (средний исходный диапазон рСКФ от 79 до 83 мл/мин/1,73 м²) также были сбалансированы между группами.

Всего в подготовительный период исследования было включено 1147 пациентов. Через 30 дней после трансплантации всего 719 пациентов, подпадающих под критерии включения в исследование или исключения из него, были рандомизированы в 1 из 3 групп лечения: эверолимус с такролимусом пониженной продолжительности действия, n=245, эверолимус с элиминацией такролимуса (группа элиминации такролимуса), n=231, или стандартная доза/продолжительность действия такролимуса (контроль такролимуса), n=243. Исследование проводилось в 89 центрах трансплантации печени по всей Европе, включая Великобританию и Ирландию, в Северной и Южной Америке и Австралии.

Ключевыми критериями включения пациентов в исследовании были: возраст 18–70 лет, рСКФ ≥30 мл/мин/1,73 м², C_min такролимуса ≥8 нг/мл за 1 нед до рандомизации, а также возможность принимать ЛС перорально.

Ключевыми критериями исключения пациентов из исследования были: множественная трансплантация сóлидных органов, злокачественные новообразования в анамнезе (за исключением гепатоцеллюлярной карциномы в соответствии с Миланскими критериями), ВИЧ и любые хирургические или медицинские состояния, которые значительно изменяют абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение исследуемого ЛС.

Не было существенных исходных различий между группами лечения в отношении характеристик заболевания реципиента или донора. Средние показатели по шкале модели терминальной стадии заболевания печени (МТСЗП) во время трансплантации, время холодовой ишемии и соответствие по системе AB0 были одинаковыми во всех группах. В целом группы лечения были сопоставимы по ключевым факторам, определяющим трансплантацию печени.

Исследование группы с отменой такролимуса было преждевременно прекращено из-за более высокой частоты возникновения острого отторжения и побочных реакций, приводящих к прекращению лечения, о которых сообщалось во время фазы отмены такролимуса. Схема лечения эверолимусом с отменой такролимуса не рекомендуется.

Представлены результаты за период до 24 мес, указывающие на то, что эверолимус с такролимусом уменьшенной продолжительности действия сравним с такролимусом стандартной продолжительности действия в отношении неэффективности, определяемой как tBPAR, отторжение трансплантата, летальный исход или утрата связи с пациентом для последующего наблюдения в течение 12–24 мес. Процент пациентов в группе эверолимуса и контрольной группе для каждого временного интервала, у которых наблюдалась эта комбинированная точка и каждая отдельная переменная, показаны в таблице 6.

Таблица 6

Неэффективность лечения по группам (Intent-to-Treat population) через 12 и 24 мес после трансплантации печени

^aРазница в показателях (группа эверолимуса и контрольная группа) через 12 мес при 97,5% ДИ для комбинированной конечной точки неэффективности, основанной на нормальной аппроксимации с поправкой Йейтса на непрерывность, составляет −4,6% (−11,4; 2,2%); а для отторжения трансплантата, летального исхода или утраты связи с пациентом для последующего наблюдения −0,1% (−5,4; 5,3%).

^bУтрата связи с пациентом для последующего наблюдения (в случае леченого острого отторжения, подтвержденного биопсией, оттторжения трансплантата, летального исхода или утраты связи с пациентом для последующего наблюдения) отражает данные пациентов, у которых не наблюдалось tBPAR, отторжения трансплантата или летального исхода и дата последнего обращения которых приходится на визит по прошествии 12 или 24 мес.

^cЛеченое острое отторжение, подтвержденное биопсией (treated biopsy-proven acute rejection, tBPAR), было определено как гистологически подтвержденное острое отторжение c индексом активности отторжения (rejection activity index, RAI) ≥3, при котором применялись препараты против отторжения.

^dУтрата связи с пациентом для последующего наблюдения (для случаев отторжения транспантата, летального исхода или утраты связи с пациентом для последующего наблюдения) отражает данные пациентов, у которых не наблюдалось летального исхода или отторжения трансплантата и дата последнего обращения которых приходится на визит по прошествии 12 или 24 мес.

На 12-м мес оценка рСКФ с использованием МДБП для группы эверолимуса составила 80,9 мл/мин/1,73 м², а в группе контроля такролимуса — 70,3 мл/мин/1,73 м² в ITT-популяции (совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению, англ. intent-to-treat population). На 24 мес оценка рСКФ с использованием МДБП для группы эверолимуса составила 74,7 мл/мин/1,73 м², а для контрольной группы такролимуса — 67,8 мл/мин/1,73 м² (таблица 7).

Таблица 7

Оценка рСКФ (мл/мин/1,73 м²) с использованием МДБП через 12 и 24 мес после трансплантации печени

Примечание: прием эверолимуса был начат через 30 дней после трансплантации.

Хотя первоначальный план лечения был рассчитан на 24 мес, впоследствии исследование было продлено до 36 мес. В расширенном исследовании с 24 по 36 мес после трансплантации участвовали 106 пациентов (43%) в группе эверолимуса и 125 пациентов (51%) в контрольной группе. Результаты в группе эверолимуса через 36 мес соответствовали результатам через 24 мес по показателям tBPAR, потери трансплантата, летальности и рСКФ.

Профилактика отторжения органов при трансплантации почки

Эверолимус показан для профилактики отторжения органов у взрослых пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском, перенесших трансплантацию почки (см. Клинические исследования). Эверолимус следует применять в сочетании с индукцией базиликсимабом и сниженными дозами циклоспорина и кортикостероидов. Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) эверолимуса и циклоспорина рекомендуется всем пациентам, получающим эти ДВ.

Профилактика отторжения органов при трансплантации печени

Эверолимус показан для профилактики отторжения аллотрансплантата у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию печени. Эверолимус следует назначать не ранее чем через 30 дней после трансплантации, в сочетании с уменьшенными дозами такролимуса и кортикостероидами (см. «Меры предосторожности», Клинические исследования). ТЛМ эверолимуса и такролимуса рекомендуется всем пациентам, получающим эти ДВ.

Ограничения к применению

Безопасность и эффективность эверолимуса не установлена в следующих группах пациентов:

- пациенты с высоким иммунологическим риском, перенесшие трансплантацию почки;

- реципиенты трансплантированных органов, кроме почек и печени (см. «Меры предосторожности»);

- пациенты детского возраста (<18 лет).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Реакции гиперчувствительности

Эверолимус противопоказан пациентам с диагностированной гиперчувствительностью к эверолимусу или сиролимусу.

Беременность

Краткое описание рисков

По результатам исследований, проведенных на животных, и механизму действия ДВ (см. «Фармакология»), эверолимус может причинить вред плоду при применении у беременных женщин. Имеются ограниченные сообщения о случаях применения эверолимуса у беременных женщин; однако этих сообщений недостаточно для подтверждения риска неблагоприятных последствий для развития плода, связанного с применением ДВ. Репродуктивные исследования на животных показали, что у кроликов эверолимус был токсичен для материнского организма и вызывал эмбрио-фетальную токсичность у крыс и кроликов при продолжительности действия близкой или меньшей, чем у пациентов, перенесших трансплантацию. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей неизвестен.

Данные

Данные о животных. Эверолимус проникал через плаценту и оказывал токсичное воздействие на плод.

Эверолимус, вводимый ежедневно беременным крысам перорально через зонд в дозировке 0,1 мг/кг (примерно 0,1 дозы у пациентов, получавшим самую низкую начальную дозу 0,75 мг 2 раз/сут) перед спариванием в ходе органогенеза, приводил к увеличению предимплантационных потерь и резорбции плода. Эти эффекты наблюдались при отсутствии материнской токсичности.

Ежедневное введение эверолимуса через зонд беременным кроликам во время органогенеза приводило к выкидышам, материнской токсичности и летальности, а также повышению резорбции плода. В этих дозах AUC эверолимуса составляло приблизительно 0,1, 0,5 и 1,5 от продолжительности действия у людей, получавших начальную клиническую дозу, соответственно.

В исследовании пре- и постнатального развития крыс животные получали ДВ с момента имплантации до лактации. При дозе 0,1 мг/кг (0,6 мг/м²) не наблюдалось неблагоприятного воздействия на роды и лактацию или признаков материнской токсичности, однако наблюдалось снижение массы тела (до 9%) и выживаемости потомства (~5%). Влияния ДВ на параметры развития (морфологическое развитие, двигательную активность, обучаемость, оценку фертильности) у потомства не выявлено.

Кормление грудью

Краткое описание рисков

Нет данных о содержании эверолимуса в женском молоке, влиянии на грудных детей или выработку молока. Эверолимус и/или его метаболиты легко передаются в молоко лактирующих крыс в концентрации в 3,5 раза превышающей концентрацию в сыворотке молока крыс-матерей. В пре-, постнатальных и исследованиях молодых особей на крысах воздействие эверолимуса в постнатальный период вызывало токсичность для развития потомства (см. Беременность и Доклиническая токсикология). Кормящим женщинам не рекомендуется кормить грудью из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев, подвергшихся воздействию эверолимуса.

Серьезные и другие важные побочные реакции

Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах описания:

- реакции гиперчувствительности (см. «Противопоказания»);

- лимфомы и другие злокачественные новообразования (см. «Меры предосторожности»);

- серьезные инфекции (см. «Меры предосторожности»);

- тромбоз трансплантата почки (см. «Меры предосторожности»);

- тромбоз печеночной артерии (см. «Меры предосторожности»);

- нефротоксичность, вызванная эверолимусом и ингибиторами кальциневрина (см. «Меры предосторожности»);

- трансплантация сердца (см. «Меры предосторожности»);

- ангиодистрофия (см. «Меры предосторожности»);

- ранозаживление и скопление жидкости (см. «Меры предосторожности»);

- интерстициальная легочная болезнь/неинфекционный пневмонит (см. «Меры предосторожности»);

- гиперлипидемия (см. «Меры предосторожности»);

- протеинурия (см. «Меры предосторожности»);

- инфекции, вызванные вирусом полиомы (см. «Меры предосторожности»);

- тромботическая микроангиопатия/тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром (ТМА/ТТП/ГУС) (см. «Меры предосторожности»);

- впервые выявленный диабет после трансплантации (см. «Меры предосторожности»);

- бесплодие у мужчин (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения нежелательных явлений, наблюдаемых в клинических исследованиях одного ДВ, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ДВ, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые в более широкой популяции пациентов в клинической практике.

Трансплантация почки

Данные, описанные ниже, отражают воздействие эверолимуса в открытом рандомизированном исследовании пациентов, перенесших трансплантацию почки de novo, с контролируемой концентрацией эверолимуса в начальной дозе 1,5 мг/сут (целевые C_min от 3 до 8 нг/мл с циклоспорином пониженной продолжительности действия (n=274) по сравнению с микофеноловой кислотой (n=273) с циклоспорином стандартной продолжительности действия). Все пациенты получали индукционную терапию базиликсимабом и кортикостероиды. Возраст исследуемой популяции составлял 18–70 лет, >43% пациентов были в возрасте 50 лет и старше (средний возраст составлял 46 лет в группе эверолимуса и 47 лет в контрольной группе); большинство пациентов составляли мужчины (64% в группе эверолимуса, 69% в контрольной группе); большинство пациентов были представителями европеоидной расы (70% в группе эверолимуса, 69% в контрольной группе). Демографические характеристики были сопоставимы между группами лечения. Наиболее частые заболевания, приводящие к трансплантации, были распределены между группами и включали гипертонию/нефросклероз, гломерулонефрит/клубочковые заболевания и сахарный диабет. Значительно больше пациентов прекратили прием эверолимуса в дозе 1,5 мг/сут (83/277, 30%), затем прекратили прием контрольной схемы лечения (60/277, 22%). Среди тех пациентов, которые преждевременно прекратили лечение, большинство случаев отмены было связано с побочными реакциями: 18% в группе эверолимуса по сравнению с 9% в контрольной группе (значение p=0,004). Эта разница была более заметной среди пациентов женского пола между группами лечения. У пациентов, прекративших прием исследуемого ДВ, побочные реакции регистрировались в течение 7 дней после прекращения его приема, а серьезные побочные реакции —  в течение 30 дней.

Отмена эверолимуса в более высокой дозе (3 мг/сут) составила 95/279, 34%, в т.ч. 20% из-за побочных реакций, и данная схема приема ДВ не рекомендуется (см. ниже).

Общая частота возникновения серьезных побочных реакций составила 57% (159/278) в группе эверолимуса и 52% (141/273) в группе микофеноловой кислоты. Инфекции и инвазии, о которых сообщалось как о серьезных побочных реакциях, имели самую высокую частоту возникновения в обеих группах (20% (54/274) в группе эверолимуса и 25% (69/273) в контрольной группе). Разница была в основном связана с более высокой частотой развития вирусных инфекций в группе пациентов, получавших микофеноловую кислоту, в основном вирусных инфекций ЦМВ и полиомавирусом человека 1. Травмы, отравления и процедурные осложнения, о которых сообщалось как о серьезных побочных реакциях, занимали второе место по частоте возникновения в обеих группах (14% (39/274) в группе эверолимуса и 12% (32/273) в контрольной группе), за которыми следовали нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей (10% (28/274) в группе эверолимуса и 13% (36/273) в контрольной группе) и со стороны сосудов (10% (26/274) в группе эверолимуса и 7% (20/273) в контрольной группе).

Всего за первые 12 мес исследования произошло 13 летальных исходов; 7 (3%) в группе эверолимуса и 6 (2%) в контрольной группе. Наиболее распространенные причины летального исхода в исследуемых группах были связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями и инфекциями.

За 12 мес исследования было зарегистрировано 12 (4%) случаев отторжения трансплантата в группе эверолимуса и 8 (3%) в контрольной группе. В группе эверолимуса (2%) 4 случая были вызваны тромбозом почечной артерии, 2 — тромбозом почечных вен; в контрольной группе (1%) 2 случая были вызваны тромбозом почечных артерий (см. «Меры предосторожности»).

Наиболее частыми (≥20%) побочными реакциями, наблюдавшимися в группе эверолимуса, были периферические отеки, запор, гипертензия, тошнота, анемия, инфекция мочевыводящих путей и гиперлипидемия.

Инфекции. Общая частота возникновения бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, зарегистрированных как побочные реакции, была выше в контрольной группе (68%) по сравнению с группой эверолимуса (64%), и была обусловлена главным образом увеличением числа вирусных инфекций (21% в контрольной группе и 10% в группе эверолимуса). Частота возникновения ЦМВ-инфекций, зарегистрированных как побочные реакции, составила 8% в контрольной группе по сравнению с 1% в группе эверолимуса; 3% ЦМВ-инфекций в контрольной группе по сравнению с 0% в группе эверолимуса считались серьезными (см. «Меры предосторожности»).