Атазанавир-ТЛ (Atazanavir-TL)

Содержание

rxlist.com, 2023.

Атазанавир является ингибитором протеазы (ИП) ВИЧ-1. Молекулярная формула атазанавира — C₃₈H₅₂N₆O₇·H₂SO₄, что соответствует молекулярной массе — 802,9 (соль серной кислоты). Молекулярная масса свободного основания составляет 704,9. Атазанавир представляет собой кристаллический порошок от белого до бледно-желтого цвета. Он малорастворим в воде (4–5 мг/мл, эквивалент свободного основания), при этом водородный показатель (pH) насыщенного раствора в воде составляет около 1,9 при (24±3)°C.

Механизм действия

Атазанавир является антиретровирусным препаратом для лечения ВИЧ-1 (см. Микробиология).

Фармакодинамика

Кардиоэлектрофизиология. У здоровых добровольцев, получавших атазанавир, на ЭКГ наблюдалось зависимое от концентрации и дозы удлинение интервала PR. В плацебо-контролируемом исследовании AI424-076 среднее (±стандартное отклонение (СО) максимальное изменение интервала PR от значения перед дозой составило 24 (±15) мс после перорального приема 400 мг атазанавира (n=65) по сравнению с 13 (±11) мс после введения плацебо (n=67). Удлинение интервала PR в этом исследовании было бессимптомным. Информация о возможности фармакодинамического взаимодействия у людей атазанавира с другими препаратами, которые удлиняют интервал PR ЭКГ, ограничена (см. «Меры предосторожности»).

Электрокардиографические признаки атазанавира были определены в ходе клинического фармакологического исследования с участием 72 здоровых добровольцев. Пероральные дозы 400 мг (максимально рекомендуемая дозировка) и 800 мг (в 2 раза превышающая максимальную рекомендуемую дозу) сравнивались с плацебо; не наблюдалось зависящего от концентрации влияния атазанавира на интервал QTc (коррекция по формуле Фридеричиа). У 1793 пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, получавших антиретровирусную терапию, удлинение интервала QTc было примерно равным при схемах лечения атазанавиром и препаратом сравнения. Ни у одного здорового добровольца, принимавшего атазанавир, или пациента с ВИЧ-1 в клинических исследованиях интервал QTc не превышал 500 мс (см. «Меры предосторожности»).

Фармакокинетика

Фармакокинетику атазанавира оценивали как у здоровых взрослых участников исследования, так и у ВИЧ-положительных после приема атазанавира 400 мг 1 раз/сут и после приема атазанавира 300 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут (таблица 1).

Таблица 1

Фармакокинетика атазанавира в стационарном состоянии у здоровых участников или участников с ВИЧ-1 после приема пищи

^an=26.

^bn=12.

Всасывание

Атазанавир быстро всасывается, T_max составляет около 2,5 ч. Атазанавир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с увеличением значений AUC и C_max, превышающим пропорциональное дозе, в диапазоне доз от 200 до 800 мг 1 раз в сут. Устойчивое состояние достигается между 4-м и 8-м днями с кумуляцией примерно в 2,3 раза.

Влияние приема пищи. Прием атазанавира с пищей повышает биодоступность и снижает фармакокинетическую изменчивость. Однократный прием атазанавира в дозе 400 мг с легкой пищей (357 ккал, 8,2 г жира, 10,6 г белка) привел к увеличению AUC на 70%, C_max на 57% по сравнению с состоянием натощак. Однократный прием атазанавира в дозе 400 мг с пищей с высоким содержанием жиров (721 ккал, 37,3 г жира, 29,4 г белка) привел к среднему увеличению AUC на 35% без изменения C_max по сравнению с состоянием натощак. Прием атазанавира с легкой пищей или пищей с высоким содержанием жиров снижал коэффициент вариации AUC и C_max примерно на половину по сравнению с состоянием натощак.

Совместное применение однократной дозы атазанавира 300 мг и дозы ритонавира 100 мг с легкой пищей (336 ккал, 5,1 г жиров, 9,3 г белка) привело к увеличению AUC на 33%, C_max и 24-часовой концентрации атазанавира на 40% по сравнению с состоянием натощак. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров (951 ккал, 54,7 г жира, 35,9 г белка) не влиял на AUC атазанавира по сравнению с состоянием натощак, а C_max находилась в пределах 11% значений натощак. 24-ч концентрация после приема пищи с высоким содержанием жиров увеличивалась примерно на 33% из-за задержки всасывания; медиана T_max увеличилась с 2,0 до 5,0 ч. Совместное применение атазанавира с ритонавиром с легкой пищей или пищей с высоким содержанием жиров снижало коэффициент вариации AUC и C_max примерно на 25% по сравнению с состоянием натощак.

Распределение

Атазанавир на 86% связывается с белками сыворотки крови человека, причем связывание с белками не зависит от концентрации. Атазанавир связывается как с альфа-1-кислым гликопротеином, так и с альбумином в одинаковой степени (89 и 86% соответственно). В исследовании с участием пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, принимавших атазанавир по 400 мг 1 раз/сут во время легкого приема пищи в течение 12 нед, атазанавир был обнаружен в спинномозговой жидкости и сперме. Соотношение спинномозговая жидкость/плазма для атазанавира (n=4) колебалось от 0,0021 до 0,0226; а соотношение семенная жидкость/плазма (n=5) колебалось от 0,11 до 4,42.

Метаболизм. Атазанавир активно метаболизируется у человека. Основные пути биотрансформации атазанавира у человека включали монооксигенацию и диоксигенацию. Другие второстепенные пути биотрансформации атазанавира или его метаболитов включали глюкуронидацию, N-деалкилирование, гидролиз и оксигенацию с дегидрированием. Охарактеризованы два минорных метаболита атазанавира в плазме. Ни один из метаболитов не продемонстрировал противовирусную активность in vitro. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что атазанавир метаболизируется CYP3A.

Выведение

После однократного приема ¹⁴С-атазанавира в дозе 400 мг 79 и 13% общей радиоактивности было обнаружено в кале и моче соответственно. В неизмененном виде препарат выводится с калом и мочой, примерно 20 и 7% от введенной дозы соответственно. Средний T_1/2 атазанавира у здоровых добровольцев (n=214) и взрослых пациентов с ВИЧ-1-инфекцией (n=13) составлял примерно 7 ч в равновесном состоянии после приема дозы 400 мг/сут с легкой пищей.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. У здоровых добровольцев выведение почками неизмененного атазанавира составляло примерно 7% введенной дозы. Атазанавир изучался у взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n=20), включая пациентов, находящихся на гемодиализе, при длительном приеме по 400 мг 1 раз/сут. Средняя C_max атазанавира была на 9% ниже, AUC — на 19% выше, а C_min — на 96% выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, не проходивших гемодиализ (n=10), чем у пациентов того же возраста, веса и пола с нормальной функцией почек. За 4-часовой сеанс диализа было удалено 2,1% введенной дозы. Когда атазанавир вводился до или после гемодиализа (n=10), средние геометрические значения C_max, AUC и C_min были примерно на 25–43% ниже по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Механизм этого снижения неизвестен. Атазанавир не рекомендуется применять пациентам с ВИЧ-1, ранее проходившим лечение, с терминальной стадией почечной недостаточности, находящимся на гемодиализе (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность. Атазанавир изучался на данных взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (14 пациентов класса B по классификации Чайлда-Пью и 2 пациента класса C) после однократного приема 400 мг. Среднее значение AUC_0–∞ было на 42% выше у пациентов с нарушением функции печени, чем у здоровых людей. Средний T_1/2 атазанавира у пациентов с нарушением функции печени составил 12,1 ч по сравнению с 6,4 ч у здоровых людей. Снижение дозы до 300 мг рекомендуется пациентам с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью), которые ранее не сталкивались с отсутствием вирусологического ответа, поскольку ожидается повышение концентрации атазанавира. Атазанавир не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Фармакокинетика атазанавира в сочетании с ритонавиром не изучалась у пациентов с нарушением функции печени; таким образом, одновременное применение атазанавира с ритонавиром не рекомендуется пациентам с любой степенью нарушения функции печени (см. «Способ применения и дозы»).

Дети. Фармакокинетические параметры атазанавира в стационарном состоянии у детей, принимавших атазанавир в виде капсул, были предсказаны с помощью популяционной фармакокинетической модели и суммированы в таблице 2 по диапазонам веса, которые соответствуют рекомендуемым дозам (см. «Способ применения и дозы»).

Таблица 2

Прогнозируемая фармакокинетика атазанавира в стационарном состоянии с ритонавиром у детей с ВИЧ-1

Беременность

Фармакокинетические данные беременных женщин с ВИЧ-1, получавших капсулы атазанавира с ритонавиром, представлены в таблице 3.

Таблица 3

Фармакокинетика атазанавира с ритонавиром в стационарном состоянии у беременных женщин с ВИЧ-1 после приема пищи

^aДанные, полученные во время 2-ого триместра, ограничены.

^bБыло обнаружено, что C_max атазанавира и AUC в послеродовой период (4–12 нед) примерно на 28–43% выше, чем те, которые наблюдались ранее у небеременных пациенток с ВИЧ-1. C_min атазанавира в плазме были примерно в 2,2 раза выше в послеродовой период по сравнению с теми, которые наблюдались ранее у небеременных пациенток с ВИЧ-1.

^cC_min — через 24 ч после приема дозы.

Данные о взаимодействии лекарств

Атазанавир является метаболически зависимым ингибитором CYP3A со значением скорости инактивации фермента от 0,05 до 0,06 мин⁻¹ и значением Ki (константа ингибирования) от 0,84 до 1,0 μМ. Атазанавир также является прямым ингибитором UGT1A1 (Ki=1,9 μМ) и CYP2C8 (Ki=2,1 μМ).

Было показано, что атазанавир in vivo не индуцирует собственный метаболизм и не усиливает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизируемых CYP3A. В исследовании с длительным приемом атазанавира он уменьшал соотношение эндогенного 6β-OH кортизола к кортизолу в моче по сравнению с исходным уровнем, что указывает на то, что выработка CYP3A не индуцировалась.

Клинически значимого взаимодействия атазанавира и субстратов CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6, CYP2A6, CYP1A2 или CYP2E1 не ожидается. Клинически значимого взаимодействия атазанавира при применении с ритонавиром и субстратами CYP2C8 не ожидается.

На основании известных метаболических профилей не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия атазанавира и дапсона, триметоприма/сульфаметоксазолома, азитромицинома или эритромицинома. Атазанавир не взаимодействует с субстратами CYP2D6 (например, нортриптилином, дезипрамином, метопрололом).

Исследования лекарственного взаимодействия проводились с атазанавиром и другими ЛС, которые могут применяться одновременно, а также с некоторыми ЛС, обычно используемыми в качестве проб для фармакокинетических взаимодействий. Влияние совместного применения атазанавира с другими ЛС на AUC, C_max и C_min суммировано в таблицах 4 и 5. Ни диданозин в кишечнорастворимой оболочке, ни дилтиазем не оказали существенного влияния на действие атазанавира (эффект атазанавира на действие диданозина в кишечнорастворимой оболочке или дилтиазема см. в таблице 5). Атазанавир не оказывал существенного влияния на действие диданозина (при применении в виде буферизованной таблетки), ставудина или флуконазола. Информацию о клинических рекомендациях см. в разделе «Взаимодействие».

Таблица 4

Лекарственное взаимодействие: фармакокинетические параметры атазанавира при одновременном применении с другими препаратами^a

^aЕсли не указано иное, предоставленные данные приведены для условий приема после еды.

^bВсе лекарства принимались натощак.

^cПрименение атазанавира 300 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут совместно с фамотидином 40 мг 2 раз/сут приводило к сходному среднему геометрическому значению C_max атазанавира, а значения AUC и C_min были в 1,79 и 4,46 раза выше по сравнению с приемом атазанавира 400 мг 1 раз/сут отдельно.

^dАналогичные результаты были отмечены при назначении фамотидина 20 мг 2 раз/сут через 2 ч после и за 10 ч до приема атазанавира 300 мг с ритонавиром 100 мг и тенофовира ДФ 300 мг.

^eАтазанавир с ритонавиром и тенофовира ДФ принимались совместно после легкой еды.

^fИсследование проводилось у пациентов с ВИЧ-1.

^gПо сравнению с полученными ранее данными о применении атазанавира 400 мг без невирапина (n=13), отношение средних геометрических значений (90% ДИ) для C_max, AUC и C_min составило 1,42 (0,98, 2,05), 1,64 (1,11, 2,42) и 1,25 (0,66; 2,36) соответственно для атазанавира с ритонавиром 300/100 мг; и 2,02 (1,42; 2,87), 2,28 (1,54; 3,38) и 1,80 (0,94; 3,45) соответственно для атазанавира с ритонавиром 400/100 мг.

^hПараллельное групповое проектирование; n=23 для атазанавира с ритонавиром и невирапином, n=22 для атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг без невирапина. Пациенты получали невирапин до включения в исследование.

ⁱОмепразол 40 мг назначали натощак за 2 ч до приема атазанавира.

^jОмепразол 20 мг назначали за 30 мин до легкой еды утром, а атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг вечером после легкой еды, с интервалом 12 ч от омепразола.

^kАтазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут с интервалом 12 ч от омепразола в дозе 20 мг ежедневно приводили к увеличению средней геометрической AUC атазанавира (10%) и C_min (в 2,4 раза), со снижением C_max (29%) по сравнению с атазанавиром в дозе 400 мг 1 раз/сут при отсутствии омепразола (1–6-й дни исследования).

^lОмепразол 20 мг назначали утром за 30 мин до легкой еды, а атазанавир 400 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут после легкой еды, через 1 ч после омепразола. Влияние на концентрации атазанавира было сходным, когда между приемом атазанавира 400 мг с ритонавиром 100 мг и приемом 20 мг омепразола проходило 12 ч.

^mАтазанавир 400 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут при приеме с омепразолом 20 мг 1 раз/сут приводил к увеличению средней геометрической AUC атазанавира (32%) и C_min (в 3,3 раза) и снижению C_max (26%) по сравнению с атазанавиром 400 мг 1 раз/сут при отсутствии омепразола (1–6-й дни исследования).

ⁿПо сравнению с историческими данными атазанавира 400 мг 1 раз/сут, прием атазанавира с ритонавиром 300/100 мг 1 раз/сут увеличивал средние геометрические значения C_max, AUC и C_min атазанавира на 18%, 103% и 671% соответственно.

^oОбратите внимание, что аналогичные результаты наблюдались в исследованиях, где прием тенофовира ДФ и атазанавира был разделен 12 ч.

^pСоотношение атазанавира с ритонавиром и тенофовира ДФ к атазанавиру с ритонавиром. Атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг приводит к более высокому воздействию атазанавира, чем атазанавир 400 мг (см. сноску^o). Средние геометрические значения фармакокинетических параметров атазанавира при одновременном применении с ритонавиром и тенофовиром ДФ составили: C_max = 3190 нг/мл, AUC = 34459 нг·ч/мл и C_min = 491 нг/мл. Исследование проводилось у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией.

NA=исследование не проводилось.

Таблица 5

Лекарственное взаимодействие: фармакокинетические параметры препаратов при одновременном применении с атазанавиром^a