Актемра^® (Actemra^®)

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Прозрачная или опалесцирующая бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ-6 из подкласса иммуноглобулинов IgG₁. Тоцилизумаб связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.

Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей неизвестна.

У пациентов с коронавирусной инфекцией (COVID-19, COronaVIrus Disease 2019), получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг однократно, снижение показателя С-реактивного белка (СРБ) до нормальных значений наблюдалось уже на 7-й день.

Клиническая эффективность при ревматоидном артрите (РА)

Эффективность препарата у пациентов, получавших тоцилизумаб как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (МТ) или базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), не зависела от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на 2-й неделе), в дальнейшем усиливался и сохранялся более 3 лет.

У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижается индекс активности заболевания по шкале (Desease Activity Score, 28 суставов (DAS28) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28 <2,6) на 24-й неделе, было значительно больше в группе терапии тоцилизумабом (27,5–33,6%) по сравнению с контрольной группой (0,8–12,1%). К 52-й неделе терапии число пациентов, достигших DAS28 <2,6, увеличивается до 47% по сравнению с 33% на 24-й неделе терапии. 

Хороший или удовлетворительный ответ по критериям EULAR отмечался чаще у пациентов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + БПВП.

Через 2 года терапии тоцилизумабом/МТ у 14% пациентов наблюдался значительный клинический ответ (АКР 70 (критерии Американской Коллегии Ревматологов, АКР) сохранялся на протяжении 24 недель и более).

Рентгенологическая оценка. У 83% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом/МТ в течение года, не зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) по сравнению с 67% пациентов, получавших плацебо/МТ. Данный результат сохранялся на протяжении 2 лет терапии. У 93% пациентов отсутствовало прогрессирование деструкции суставов.

Показатели качества жизни. У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (монотерапия или в сочетании с БПВП), по сравнению с теми, кто получал MT/БПВП, наблюдалось клинически значимое улучшение функциональной активности (по индексу HAQ-DI), снижение утомляемости (по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости FACIT-Fatigue), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36.

Лабораторные показатели. После введения тоцилизумаба происходит быстрое снижение средних значений острофазовых показателей, CРБ, СОЭ, сывороточного амилоида А и фибриногена, снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений, а также увеличение гемоглобина, которое в наибольшей степени наблюдалось у пациентов с хронической анемией, связанной с РА.

Клиническая эффективность у пациентов с ранним ревматоидным артритом (рРА), ранее не получавших терапию МТ

При применении тоцилизумаба в монотерапии в дозе 8 мг/кг и тоцилизумаба в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с МТ индекс активности заболевания по шкале DAS28 существенно снижается в группах, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию МТ. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28 <2.6) на 24-й неделе, значительно больше в группах, получавших тоцилизумаб (38,7–44,8%), по сравнению с группой монотерапии МТ (15%). К 52-й неделе число пациентов, достигших DAS28 <2,6 в группах терапии тоцилизумабом, увеличивается до 39,4–49% по сравнению с 19,5% в группе монотерапии МТ. Число пациентов, достигших ответа АКР 20, 50, 70, также существенно выше в группах терапии тоцилизумабом (70,2–74,5; 47,6–56,9; 30,1–38,6% на 24-й неделе и 63–67,2; 49,3–55,9; 36–43,1% на 52-й неделе соответственно) по сравнению с группой монотерапии МТ (65,2; 43,2; 25,4% на 24-й неделе и 57,1; 40,8; 28,9% на 52-й неделе соответственно).

Рентгенологическая оценка. Отсутствие прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) наблюдается у 82–83% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии или в комбинации с МТ, по сравнению с 73% пациентов в группе монотерапии МТ.

Показатели качества жизни. Клинически значимое улучшение функциональной активности по индексу HAQ-DI наблюдается у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии или в комбинации с МТ, по сравнению с теми, кто получал монотерапию МТ.

При монотерапии тоцилизумабом (в дозе 8 мг/кг в/в каждые 4 недели у пациентов с РА, c непереносимостью МТ или при нецелесообразности продолжения терапии МТ (в т.ч. при неадекватном ответе на терапию МТ) наблюдалось более выраженное статистически значимое снижение активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с монотерапией адалимумабом (в дозе 40 мг п/к каждые 2 недели). Количество пациентов, ответивших на терапию с показателями DAS28 <2,6 и DAS28 ≤3,2, было больше при терапии тоцилизумабом, чем при терапии адалимумабом (39,9 против 10,5% и 51,5 против 19,8% соответственно). Ответы АКР 20, 50, 70 наблюдались у 65, 47,2, 32,5% пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с 49,4, 27,8, 17,9% пациентов, получавших адалимумаб.

Клиническая эффективность при полиартикулярном ювенильном идиопатическом артрите (пЮИА)

Ответы АКР 30, 50, 70, 90 были получены у 89,4, 83,0, 62,2 и 26,1% пациентов соответственно. Доля пациентов с ответом АКР 30, 50, 70 на 40-й неделе терапии относительно показателей на начало терапии составила 74,4, 73,2 и 64,6% соответственно.

Клиническая эффективность при системном ювенильном идиопатическом артрите (сЮИА)

Эффективность тоцилизумаба для лечения активного сЮИА изучалась в 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо- контролируемом периоде исследования с 2 параллельными группами. На 12-й неделе доля пациентов, достигших ответа АКР 30, 50, 70, 90 при ЮИА, также была больше в группе терапии тоцилизумабом, чем в группе плацебо: 90,7 против 24,3%, 85,3 против 10,8%, 70,7 против 8,1%, 37,3 против 5,4%, соответственно (р<0,0001). Ответ на терапию сохранялся и в открытом расширенном периоде исследования.

Системные эффекты. У 85% пациентов, имевших исходно лихорадку, через 12 недель терапии тоцилизумабом лихорадка отсутствовала по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо (р<0,0001). Кроме того, у 64% пациентов, имевших сыпь исходно, через 12 недель терапии тоцилизумабом сыпь отсутствовала по сравнению с 11% пациентов, получавших плацебо (р=0,0008).

Наблюдалось значимое снижение интенсивности болевого синдрома в группе терапии тоцилизумабом по сравнению с плацебо на 12-й неделе. Скорректированное среднее изменение оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) после 12 недель терапии тоцилизумабом соответствовало 41 пункту (от 0 до 100 пунктов) по сравнению с 1 пунктом у пациентов, получавших плацебо (р<0,0001). Системные эффекты сохранялись и в продолжающемся открытом расширенном периоде исследования.

Снижение дозы ГКС. У 8 из 31 пациента в группе плацебо и у 48 из 70 пациентов в группе тоцилизумаба, получавших ГКС исходно, наблюдался ответ АКР 70 при ЮИА на 6-й или 8-й неделе, что позволило снизить дозу ГКС. При этом 24% пациентов в группе тоцилизумаба и 3% пациентов в группе плацебо смогли снизить дозу ГКС как минимум на 20% без последующего снижения частоты ответа по критериям АКР 30 при ЮИА или без возникновения системных проявлений к 12-й неделе (р=0,028). Снижение дозы ГКС продолжилось, при этом 44 пациента не получали ГКС на 44-й неделе и ответы АКР не изменялись.

Показатели качества жизни. На 12-й неделе доля пациентов в группе тоцилизумаба, демонстрирующих минимальное клинически значимое улучшение показателя по опроснику CHAQ-DI (определенного как снижение индивидуального общего балла на ≥0,13), была значительно выше, чем доля пациентов в группе плацебо — 77% против 19% соответственно (р<0,0001). Ответы сохранялись и в продолжающемся открытом расширенном периоде исследования.

Лабораторные показатели. Исходно у 67% пациентов из группы тоцилизумаба содержание Hb было ниже нормального диапазона. У 80% из этих пациентов на 12-й неделе наблюдалось увеличение Hb в пределах нормального диапазона по сравнению с 7% пациентов в группе плацебо (р<0,0001). У 88% пациентов из группы тоцилизумаба, имевших исходно сниженное содержание Hb, его уровень увеличился на ≥10 г/л к 6-й неделе, в группе плацебо частота повышения составила 3% (р<0,0001).

Доля пациентов, имевших исходно тромбоцитоз и у которых на 12-й неделе наблюдалось нормальное число тромбоцитов, была выше в группе тоцилизумаба по сравнению с группой плацебо — 90 против 4% (р<0,0001).

После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей: CРБ, СОЭ и сывороточного амилоида А.

Клиническая эффективность при COVID-19

Исследование совместной исследовательской группы RECOVERY (рандомизированная оценка терапии по поводу COVID-19) у госпитализированных взрослых пациентов с диагнозом COVID-19. Исследование RECOVERY представляло собой крупномасштабное рандомизированное контролируемое открытое многоцентровое платформенное исследование, проведенное в Великобритании для оценки эффективности и безопасности потенциальных вариантов терапии у госпитализированных взрослых пациентов с тяжелой формой COVID-19. Все пациенты, подходящие для включения в исследование, получали стандартную терапию и прошли начальную (основную) рандомизацию. Пациенты, подходящие для включения в исследование, имели подозреваемую на основании клинических признаков или лабораторно подтвержденную инфекцию SARS-CoV-2 и не имели медицинских противопоказаний к применению любого из рассматриваемых в исследовании видов терапии. Пациенты с клиническими подтверждениями прогрессирующей инфекции COVID-19 (определяемыми как уровень сатурации крови кислородом (SpO2) <92% при дыхании атмосферным воздухом или получение терапии кислородом, а также уровень CРБ ≥75 мг/л) могли пройти вторую рандомизацию в группы, получавшие либо тоцилизумаб в/в, либо только стандартную терапию.

Анализы эффективности были проведены в популяции в соответствии с назначенным лечением (intent-to-treat, ITT), которая включала в себя 4116 рандомизированных пациентов: 2022 пациента были рандомизированы в группу, получавшую тоцилизумаб + стандартную терапию, 2094 пациента — в группу, получавшую только стандартную терапию. Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания популяции ITT были надлежащим образом сбалансированы между группами терапии. Средний возраст участников составлял 63,6 года (стандартное отклонение (СО): 13,6 года). Большинство пациентов были мужского пола (67%) и относились к европеоидной расе (76%). Медиана (диапазон) значений уровня СРБ составляла 143 мг/л (75–982). На исходном уровне 0,2% (n=9) пациентов не получали дополнительный кислород, 45% пациентов требовалась низкопоточная кислородная терапия, 41% пациентов  —  высокопоточная кислородная терапия и 14% пациентов  —  инвазивная искусственная вентиляция легких (ИВЛ); 82% пациентов получали системные ГКС. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были сахарный диабет (28,4%), заболевание сердца (22,6%) и хроническая болезнь легких (23,3%).

Первичным показателем исхода было время до момента смерти в период до дня 28-го. Отношение рисков, демонстрирующее сравнение группы, получавшей тоцилизумаб + стандартную терапию, с группой, получавшей только стандартную терапию, составило 0,85 (95% ДИ: от 0,76 до 0,94), статистически значимый результат (p=0,0028). Расчетные показатели вероятности смерти ко дню 28-му составили 30,7 и 34,9% в группах, получавших тоцилизумаб и только стандартную терапию, соответственно. Расчетная разность рисков составила -4,1% (95% ДИ: от -7,0 до -1,3%), что согласуется с результатами первичного анализа. Отношение рисков в заранее определенной подгруппе пациентов, получавших системные ГКС на исходном уровне, составляло 0,79 (95% ДИ: от 0,70 до 0,89), а в заранее определенной подгруппе пациентов, не получавших системные ГКС на исходном уровне, отношение рисков составило 1,16 (95% ДИ: от 0,91 до 1,48).

Медиана времени до выписки из стационара составляла 19 дней в группе, получавшей тоцилизумаб + стандартную терапию, и >28 дней в группе, получавшей стандартную терапию (отношение рисков (95% ДИ) = 1,22 (от 1,12 до 1,33).

Среди пациентов, которым не требовалась инвазивная ИВЛ на исходном уровне, доля пациентов, у которых появилась потребность в ИВЛ или наступила смерть ко дню 28-му, составляла 35% (619/1754) в группе, получавшей тоцилизумаб + стандартную терапию, и 42% (754/1800) в группе, получавшей только стандартную терапию (отношение рисков (95% ДИ) = 0,84 (от 0,77 до 0,92) p<0,0001).

Исследование ML42528 (EMPACTA). Исследование ML42528 представляло собой глобальное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности применения тоцилизумаба для в/в введения в комбинации со стандартной терапией у госпитализированных взрослых пациентов с пневмонией, ассоциированной с COVID-19, не находящихся на ИВЛ. Для включения в исследование подходили пациенты в возрасте по меньшей мере 18 лет, имевшие инфекцию SARS-CoV-2, подтвержденную положительным результатом теста методом полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР), имевшие пневмонию, подтвержденную результатами рентгенологического исследования, и уровень SpO2 <94% при дыхании атмосферным воздухом. Стандартная терапия могла включать в себя противовирусную терапию, применение системных ГКС в низких дозах и поддерживающую терапию. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы, получавшие одну инфузию тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг, при максимальной дозе 800 мг либо плацебо. Если клинические признаки или симптомы ухудшались или не улучшались, могла быть введена одна дополнительная инфузия тоцилизумаба или плацебо по слепой схеме через 8–24 часа после проведения первой инфузии.

Из 389 пациентов, которые были рандомизированы, анализы эффективности были проведены в модифицированной популяции в соответствии с назначенным лечением (modified intent-to-treat, mITT), которая включала в себя пациентов, получивших любое количество исследуемого лекарственного препарата (249 пациентов в группе тоцилизумаба; 128 пациентов в группе плацебо). Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания были в целом сбалансированы между группами терапии. В популяции mITT (n=377) на момент рандомизации медиана возраста составляла 57 лет (диапазон: от 20 до 95); 59,2% пациентов были мужского пола, 56% пациентов имели испанское или латиноамериканское этническое происхождение, 52,8% пациентов принадлежали к европеоидной расе, 20,4% пациентов были американскими индейцами/представителями коренного населения Аляски, 15,1% пациентов были представителями негроидной расы/афроамериканцами и 1,6% пациентов были представителями монголоидной расы. На исходном уровне 35 (9,3%) пациентов не получали дополнительный кислород, 242 (64,2%) пациентам требовалась низкопоточная кислородная терапия и 100 (26,5%) пациентам  —  высокопоточная кислородная терапия. Медиана времени с момента возникновения симптомов составляла 8 дней. На исходном уровне в обеих группах терапии в совокупности 72,7% пациентов получали системные ГКС и 47,7% пациентов — ремдесивир. Значения медианы (диапазон) уровня СРБ и ферритина составляли соответственно 136,10 мг/л (2,5–3776,0) и 1,4 пмоль/мл (0,03–122,3). Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертензия (48,3%), сахарный диабет (40,6%), гиперлипидемия (27,6%) и ожирение (24,4%).

Первичной конечной точкой оценки эффективности была совокупная доля пациентов, у которых появилась потребность в ИВЛ или наступила смерть ко дню 28-му. У пациентов, которые получали тоцилизумаб, наблюдалось статистически значимое улучшение в отношении времени до прогрессирования до ИВЛ или смерти в сравнении с пациентами, которые получали плацебо (значение p для логрангового критерия = 0,0360; ОР = 0,56 (95% ДИ: от 0,33 до 0,97). Совокупная доля пациентов, у которых появилась потребность в ИВЛ или наступила смерть ко дню 28-му (оценка с использованием метода Каплана-Мейера), составила 12,0% (95% ДИ: от 8,52 до 16,86%) в группе, получавшей тоцилизумаб, и 19,3% (95% ДИ: от 13,34 до 27,36%) в группе, получавшей плацебо.

Медиана времени до выписки из стационара либо «готовности к выписке» за период до дня 28-го составляла 6,0 дня в группе, получавшей тоцилизумаб, и 7,5 дня в группе, получавшей плацебо (ОР = 1,16 (95% ДИ: от 0,91 до 1,48).

Показатель смертности на день 28-й составлял 10,4% в группе, получавшей тоцилизумаб, в сравнении с 8,6% в группе, получавшей плацебо (взвешенная разница (группа тоцилизумаба — группа плацебо): 2,0% (95% ДИ: от -5,2 до 7,8%). Показатель смертности на день 60-й (ретроспективный анализ) составлял 11,2% в группе, получавшей тоцилизумаб, в сравнении с 10,9% в группе, получавшей плацебо (взвешенная разница (группа тоцилизумаба — группа плацебо): 0,5% (95% ДИ: от -6,9 до 6,8%).

Исследование WA42380 (COVACTA). Исследование WA42380 представляло собой глобальное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности применения тоцилизумаба для в/в введения в комбинации со стандартной терапией у взрослых пациентов, госпитализированных с тяжелой пневмонией, ассоциированной с COVID-19. Для включения в исследование подходили пациенты в возрасте, по меньшей мере, 18 лет, имевшие инфекцию SARS-CoV-2, подтвержденную положительным результатом теста методом ОТ-ПЦР, имевшие пневмонию, подтвержденную результатами рентгенологического исследования, и показатель SpO2 ≤93% при дыхании атмосферным воздухом либо отношение парциального давления кислорода в артериальной крови к фракции кислорода во вдыхаемом воздухе 300 мм рт.ст. или менее. Стандартная терапия могла включать в себя противовирусную терапию, применение ГКС в низких дозах, применение реконвалесцентной плазмы и другую поддерживающую терапию. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы, получавшие одну инфузию тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг при максимальной дозе 800 мг либо плацебо. Если клинические признаки или симптомы ухудшались или не улучшались, могла быть введена одна дополнительная инфузия тоцилизумаба или плацебо по слепой схеме, через 8–24 часа после проведения первой инфузии.

Из 452 пациентов, которые были рандомизированы, анализы эффективности были проведены в популяции mITT, которая включала в себя пациентов, получивших любое количество исследуемого лекарственного препарата (294 пациента в группе тоцилизумаба; 144 пациента в группе плацебо). Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания были в целом сбалансированы между группами терапии. Для популяции mITT в целом (n=438) на момент рандомизации медиана возраста составляла 62 года (диапазон: 22–96, при этом 44,3% пациентов были в возрасте от 65 лет или старше); 69,9% пациентов были мужского пола, 32,2% пациентов были испанского или латиноамериканского этнического происхождения, 57,5% пациентов принадлежали к европеоидной расе, 15,1% пациентов были представителями негроидной расы/афроамериканцами и 8,7% пациентов были представителями монголоидной расы. На исходном уровне 3,4% пациентов не получали дополнительный кислород, 27,9% пациентов получали низкопоточную кислородную терапию, 30,4% пациентов находились на неинвазивной ИВЛ или получали высокопоточную кислородную терапию и 38,4% пациентов находились на инвазивной ИВЛ. Медиана времени с момента возникновения симптомов составляла 11,0 дней. На исходном уровне в обеих группах терапии в совокупности 22,4% пациентов получали системные ГКС и 5,7% пациентов — ремдесивир. Значения медианы (диапазон) уровня ИЛ-6, СРБ и ферритина составляли соответственно 85,8 нг/л (3,1–4020), 155,15 мг/л (1,1–99,6) и 2,20 пмоль/мл (0,0–75,3). Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертензия (62,1%), сахарный диабет (38,1%), нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (28,1%) и ожирение (20,5%).

Первичной конечной точкой для оценки эффективности был клинический статус в день 28-й, оцениваемый с использованием порядковой шкалы со следующими 7 категориями:

1. Выписан из стационара (либо «готов к выписке», что определяется как достижение нормальной температуры тела и частоты дыхания, а также стабильного SpO2 при дыхании атмосферным воздухом или при использовании ≤2 л дополнительного кислорода). 

2. В общей палате (или «готов к переводу в общую палату»), без потребности в дополнительном кислороде. 

3. В общей палате (или «готов к переводу в общую палату»), требуется дополнительный кислород.

4. В отделении интенсивной терапии или в общей палате, требуется неинвазивная вентиляция легких или высокопоточная кислородная терапия. 

5. В отделении интенсивной терапии, требуется интубация или ИВЛ.  

6. В отделении интенсивной терапии, требуется экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) или ИВЛ и дополнительная поддержка органов (например, применение вазопрессорных препаратов, заместительная почечная терапия). 

7. Смерть.

При сравнении группы, получавшей тоцилизумаб, с группой, получавшей плацебо, не было выявлено статистически значимого различия в распределении оценок клинического статуса по порядковой шкале с 7 категориями в день 28-й. Медианой категории клинического статуса в день 28-й была категория 1,0 в группе, получавшей тоцилизумаб, и 2,0 в группе, получавшей плацебо (отношение шансов (ОШ) 1,19 (95% ДИ: 0,81, 1,76).

Медиана времени до выписки из стационара либо «готовности к выписке» за период до дня 28-го составляла 20 дней в группе, получавшей тоцилизумаб, и 28 дней в группе, получавшей плацебо (ОР = 1,35 (95% ДИ: от 1,02 до 1,79).

Показатель смертности на день 28-й составлял 19,7% в группе, получавшей тоцилизумаб, в сравнении с 19,4% в группе, получавшей плацебо (взвешенная разница (группа тоцилизумаба — группа плацебо): 0,3% (95% ДИ: от -7,6 до 8,2). Показатель смертности на день 60-й составлял 24,5% в группе, получавшей тоцилизумаб, в сравнении с 25,0% в группе, получавшей плацебо (взвешенная разница (группа тоцилизумаба — группа плацебо): -0,5% (95% ДИ: от -9,1 до 8,0).

Исследование WA42511 (REMDACTA). Исследование WA42511 представляло собой глобальное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование III фазы, проведенное с целью оценки эффективности и безопасности применения тоцилизумаба для в/в введения в комбинации с ремдесивиром в сравнении с соответствующим плацебо в комбинации с ремдесивиром у госпитализированных взрослых пациентов с тяжелой пневмонией, ассоциированной с COVID-19. Для включения в исследование подходили пациенты в возрасте по меньшей мере 12 лет с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, включая положительный результат теста методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), и пневмонией, подтвержденной результатами рентгенологического исследования, которым требовался дополнительный кислород в количестве >6 л/мин для поддержания уровня SpO2 >93%. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы, получавшие по слепой схеме либо тоцилизумаб + ремдесивир, либо соответствующее плацебо + ремдесивир. Исследуемую терапию применяли в комбинации со стандартной терапией в соответствии с локальными руководствами (например, ГКС, поддерживающая терапия). Пациенты, распределенные в группу лечения комбинацией тоцилизумаб + ремдесивир, получили одну инфузию тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг, при максимальной дозе 800 мг, а пациенты, распределенные в группу лечения комбинацией плацебо + ремдесивир, получили одну инфузию плацебо. В обеих группах в случаях, если клинические признаки или симптомы ухудшались или не улучшались, могла быть введена одна дополнительная инфузия тоцилизумаба или плацебо по слепой схеме, через 8–24 часа после проведения первой инфузии.

Из 649 пациентов, которые были рандомизированы, анализы эффективности были проведены в популяции mITT, которая включала в себя пациентов, получивших любое количество тоцилизумаба/плацебо (430 пациентов в группе лечения комбинацией тоцилизумаб + ремдесивир; 210 пациентов в группе лечения комбинацией плацебо + ремдесивир). Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания были в целом сбалансированными между группами терапии. Для популяции mITT в целом (n=640) на момент рандомизации медиана возраста составляла 60 лет (диапазон: от 20 до 93 лет, при этом 38,3% пациентов были в возрасте от 65 лет или старше); 63,3% пациентов были мужского пола, 51,6% пациентов были испанского или латиноамериканского этнического происхождения, 67% пациентов принадлежали к европеоидной расе, 10,9% пациентов были представителями негроидной расы/афроамериканцами и 3,4% пациентов были представителями монголоидной расы. На исходном уровне 6,6% пациентов получали низкопоточную кислородную терапию, 79,8% пациентов находились на неинвазивной ИВЛ или получали высокопоточную кислородную терапию и 13,6% пациентов находились на инвазивной ИВЛ. Медиана времени с момента возникновения симптомов составляла 8 дней. На исходном уровне большинство пациентов получали ГКС (84,2% во всех группах терапии в совокупности). Значения медианы (диапазон) уровня СРБ и ферритина составляли 98,20 мг/л (1,3–418,3) и 2,13 пмоль/мл (0,1–30,8) соответственно. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертензия (61,7%), сахарный диабет (39,5%) и ожирение (27%).

Первичной конечной точкой для оценки эффективности было время с момента рандомизации до выписки из стационара либо «готовности к выписке» за период до дня 28-го. Не было выявлено статистически значимой разницы между группами терапии в отношении времени до выписки из стационара либо «готовности к выписке» за период до дня 28-го (ОР: 0,965 (95% ДИ: от 0,78 до 1,19) или времени до начала использования ИВЛ или смерти за период до дня 28-го (ОР: 0,980 (95% ДИ: от 0,72 до 1,34).

Показатель смертности на день 28-й составлял 18,1% в группе, получавшей тоцилизумаб, в сравнении с 19,5% в группе, получавшей плацебо (взвешенная разница (группа тоцилизумаба — группа плацебо): -1,3% (95% ДИ: от -7,8 до 5,2%). Показатель смертности на день 60-й составлял 22,6% в группе, получавшей тоцилизумаб, в сравнении с 25,7% в группе, получавшей плацебо (взвешенная разница (группа тоцилизумаба — группа плацебо): -3,0% (95% ДИ: от -10,1 до 4%).

Метаанализ по результатам исследований RECOVERY, EMPACTA (исследование ML42528), COVACTA (исследование WA42380) и REMDACTA (исследование WA42511) для пациентов, получавших терапию системными ГКС на исходном уровне. Метаанализ на уровне исследований был проведен по результатам 3 исследований компании Рош и исследования RECOVERY. Для каждого исследования была введена оценка ОР для времени до момента смерти за период до дня 28-го в подгруппе пациентов, получавших системные кортикостероиды на исходном уровне (тоцилизумаб — 597 пациентов и плацебо — 313 пациентов из исследований компании Рош; тоцилизумаб — 1664 пациента и стандартная терапия — 1721 пациент из исследования RECOVERY).

Комбинированный показатель ОР указывал на то, что терапия тоцилизумабом (n=2261) приводила к относительному уменьшению на 19% риска смерти за период до дня 28-го (ОР = 0,81; 95% ДИ: 0,72, 0,90; p=0,0002) в сравнении со стандартной терапией (n=2034).

Отношение рисков Кокса для исследований компании Рош. Логранговый показатель O-E для исследования RECOVERY, в котором значение ОР было вычислено путем принятия In(ОР) равным (O-E)/V при нормальной дисперсии 1/V.

Модель с фиксированными эффектами, в которую In(ОР) был включен в качестве ответа и V – в качестве весов для оценки объединенного эффекта.

CT = стандартная терапия, ТЦЗ = тоцилизумаб

Источник данных компании Рош: root/clinical_studies/R04877533/share/pool_COVID19/prod/outdata_vad.

Рисунок 1. Метаанализ времени до момента смерти за период до дня 28-го в субпопуляции пациентов, получавших кортикостероиды на исходном уровне.

Доклинические данные безопасности

Канцерогенность. Исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводились. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного ИЛ-6 в прогрессирование злокачественных новообразований и устойчивость к апоптозу при различных формах рака. Эти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака.

Мутагенность. Стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными.

Влияние на фертильность. Имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния аналогов тоцилизумаба на фертильность. В исследованиях по изучению хронической токсичности у яванских макак и у самок или самцов мышей с недостаточностью ИЛ-6 отрицательного влияния тоцилизумаба на эндокринные или репродуктивные органы не обнаружено.

Тератогенность. Не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или внутриутробное развитие при в/в введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода.

Прочее. Отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/ внутриутробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сутки в сравнении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах исторического контроля для яванских макак, содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/внутриутробной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба.

Несмотря на то что ИЛ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы «мать—плод», взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена.

Наблюдалась экскреция мышиного аналога тоцилизумаба в молоко лактирующих мышей.

Применение мышиного аналога тоцилизумаба не оказывало токсичного действия на ювенильных мышей. В частности, не наблюдалось нарушения роста скелета, иммунной функции и полового развития.

Фармакокинетика (ФК) тоцилизумаба характеризуется нелинейным выведением, представляющим комбинацию линейного клиренса и выведения по Михаэлис-Ментен. Нелинейная часть выведения тоцилизумаба приводит к более чем дозозависимому увеличению экспозиции. Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Так как общий клиренс зависит от концентрации тоцилизумаба в сыворотке, T_1/2 тоцилизумаба также является зависимым от его концентрации и может быть рассчитан только при наличии значения сывороточной концентрации. Популяционный ФК-анализ, проведенный во всех популяциях пациентов, не выявил связи между кажущимся клиренсом и наличием антител к тоцилизумабу.

Ревматоидный артрит (РА)

ФК тоцилизумаба сопоставима у здоровых добровольцев и пациентов с РА.

Таблица 1

Прогнозируемые средние ФК-параметры (± стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с РА

*На протяжении 4 недель.

При высоких значениях концентрации тоцилизумаба в сыворотке линейный клиренс преобладает над общим клиренсом тоцилизумаба и конечный T_1/2 составляет приблизительно 21,5 дней (на основе приблизительных параметров популяции пациентов). В то время как после в/в введения C_max дозозависимо увеличивается между дозами 4 и 8 мг/кг каждые 4 недели, более чем дозозависимое увеличение наблюдалось для C_mean и C_trough. В равновесном состоянии значения C_mean и C_trough были в 3,2 и 32 раза выше при применении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг соответственно.

Коэффициенты накопления AUC и C_max после многократного применения тоцилизумаба в дозах 4 и 8 мг/кг каждые 4 недели были ниже, чем коэффициенты накопления C_trough (2,62 и 2,47), благодаря участию нелинейного клиренса при более низких концентрациях тоцилизумаба.

Более 90% равновесного состояния при C_max достигается после первой в/в инфузии; 90% равновесное состояние при AUC_τ и C_mean достигается после первой и третьей в/в инфузии тоцилизумаба в дозе 4 и 8 мг/кг, соответственно; приблизительно 90% равновесное состояние при C_trough достигается после четвертой в/в инфузии тоцилизумаба.

Масса тела является значимым фактором, влияющим на ФК тоцилизумаба. При в/в инфузии, рассчитанной в мг/кг, у пациента с массой тела ≥100 кг ожидается более высокая средняя экспозиция в равновесном состоянии по сравнению со средним значением в популяции пациентов. Таким образом, не рекомендуется увеличение дозы препарата выше 800 мг на одну инфузию у пациентов с массой тела ≥100 кг (см. «Способ применения и дозы»).

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (пЮИА)

После в/в применения приблизительно 90% равновесное состояние достигается к 12-й неделе при введении в дозе 10 мг/кг (масса тела <30 кг) и к 16-й неделе при введении в дозе 8 мг/кг (масса тела ≥30 кг).

Таблица 2

Прогнозируемые средние ФК-параметры (± стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с пЮИА

*На протяжении 4 недель.

Системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА)

После в/в применения приблизительно 90% равновесное состояние достигается к 8-й неделе при введении в дозе 12 и 8 мг/кг 1 раз в 2 недели.

Таблица 3

Прогнозируемые средние ФК-параметры (± СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с сЮИА

*На протяжении 2 недель

ФК-параметры тоцилизумаба у пациентов в возрасте до 2 лет были сопоставимы с ФК-параметрами у пациентов старше 2 лет с массой тела <30 кг при в/в применении тоцилизумаба (в дозе 12 мг/кг каждые 2 недели).

COVID-19

Фармакокинетику тоцилизумаба у взрослых пациентов с COVID-19 оценивали в исследованиях WA42380 (COVACTA) и CA42481 (MARIPOSA) посредством популяционного ФК-анализа, в который было включено 380 взрослых пациентов. Пациенты получали 1 или 2 в/в инфузии тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг, которые вводили с интервалом как минимум 8 часов.

Таблица 4

Расчетные средние (±СО) ФК-параметры после в/в введения тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг

В ходе популяционного ФК-анализа масса тела и тяжесть заболевания были определены как значимые ковариаты, которые оказывают влияние на ФК тоцилизумаба. При режиме дозирования тоцилизумаба 8 мг/кг и максимальной дозой 800 мг в рамках отдельной категории порядковой шкалы (ПШ) у пациентов с массой тела менее 60 кг экспозиция была на 20% ниже, по сравнению с пациентами со средней массой тела 80 кг. Экспозиция у пациентов с массой тела более 100 кг находилась в том же диапазоне экспозиций, что и у пациентов со средней массой тела 80 кг. Для пациента с массой тела 80 кг экспозиция снижалась с увеличением тяжести заболевания, для каждой последующей категории ПШ экспозиция соответственно снижалась на 13%.

Распределение

После в/в введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. У пациентов с РА объем распределения в центральной камере составляет 3,5 л, в периферической камере — 2,9 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 6,4 л.