Циталопрам (Citalopramum) описание

Антидепрессант группы СИОЗС.

Циталопрама гидробромид — белый или почти белый порошок. Трудно растворим в воде, растворим в этаноле. Молекулярная масса 405,35.

Фармакодинамика

Механизм действия циталопрама гидробромида в качестве антидепрессанта считается связанным с потенцированием серотонинергической активности в ЦНС в результате ингибирования обратного нейронального захвата серотонина в ЦНС. В исследованиях на животных in vitro и in vivo показано, что циталопрам является высокоселективным ингибитором обратного нейронального захвата серотонина (СИОЗС) с минимальным эффектом в отношении обратного нейронального захвата норадреналина и дофамина. Толерантность к ингибированию захвата серотонина не развивается при длительном (14 дней) введении циталопрама крысам. Циталопрам представляет собой рацемическую смесь (50/50), и ингибирование обратного захвата 5-HT циталопрамом в первую очередь связано с (S)-энантиомером.

Циталопрам не имеет или имеет очень низкую аффинность к серотониновым 5-HT_1А, 5-HT_2А-рецепторам, дофаминовым D₁- и D₂-, альфа₁-, альфа₂- и бета-адренорецепторам, гистаминовым H₁-рецепторам, ГАМК- и бензодиазепиновым рецепторам, мускариновым холинергическим рецепторам. Предполагается, что антагонизм с мускариновыми, гистаминергическими и адренергическими рецепторами ассоциирован с различными антихолинергическими, седативными и сердечно-сосудистыми эффектами других психотропных средств.

Фармакокинетика

Фармакокинетика однократной и многократных доз циталопрама линейна и пропорциональна дозе в диапазоне доз 10–60 мг/сут. Биотрансформация циталопрама происходит преимущественно в печени, со средним конечным Т_1/2 около 35 ч. При ежедневном приеме 1 раз в сутки C_ss в плазме достигаются примерно в течение 1 нед. Ожидаемая концентрация циталопрама в плазме в равновесном состоянии вследствие кумуляции, исходя из Т_1/2, в 2,5 раза выше концентрации в плазме, наблюдаемой после приема однократной дозы.

Абсорбция и распределение

После однократного перорального приема циталопрама (таблетка 40 мг) C_mах в крови достигается примерно через 4 ч. Абсолютная биодоступность циталопрама — около 80%, по сравнению с в/в введением, пища не влияет на абсорбцию. V_d циталопрама — около 12 л/кг, связывание циталопрама, деметилциталопрама (ДЦТ) и дидеметилциталопрама (ДДЦТ) с белками плазмы человека составляет около 80%.

Метаболизм и выведение

После в/в введения циталопрама фракция вещества, выведенного с мочой в виде циталопрама и ДЦТ, составляла примерно 10 и 5% соответственно. Системный клиренс циталопрама — 330 мл/мин, из которых примерно 20% обусловлено почечным клиренсом.

Циталопрам метаболизируется до ДЦТ, ДДЦТ, циталопрам-N-оксида и дезаминированного производного пропионовой кислоты. У человека неизмененный циталопрам является преобладающим соединением в плазме. В равновесном состоянии концентрации метаболитов циталопрама, ДЦТ и ДДЦТ в плазме составляют примерно половину и одну десятую соответственно от концентрации исходного ЛС. Исследования in vitro показывают, что циталопрам по крайней мере в 8 раз более эффективен, чем его метаболиты, в ингибировании обратного захвата серотонина, что позволяет предположить, что оцениваемые метаболиты вряд ли вносят значительный вклад в антидепрессивное действие циталопрама.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что CYP3A4 и CYP2C19 являются основными изоферментами, участвующими в N-деметилировании циталопрама.

Особые группы пациентов

Возраст. Фармакокинетику циталопрама сравнивали у людей ≥60 лет и людей более молодого возраста в 2 исследованиях у здоровых добровольцев. В исследовании с однократной дозой AUC и Т_1/2 циталопрама были повышены у добровольцев ≥60 лет на 30 и 50% соответственно, тогда как в исследовании с многократными дозами те же параметры были повышены на 23 и 30% соответственно. 20 мг/сут — максимальная рекомендуемая доза для пациентов старше 60 лет (см. «Меры предосторожности») из-за риска удлинения интервала QT.

Пол. В 3 фармакокинетических исследованиях (n=32) AUC циталопрама у женщин была в 1,5–2 раза выше, чем у мужчин. Эта разница не наблюдалась в 5 других фармакокинетических исследованиях (n=114). В клинических исследованиях не отмечалось различий в значениях C_ss циталопрама в сыворотке у мужчин (n=237) и женщин (n=388). Фармакокинетика метаболитов ДЦТ и ДДЦТ у мужчин и женщин не различалась. Не требуется корректировка дозы в зависимости от пола.

Снижение функции печени. Пероральный клиренс циталопрама был снижен на 37%, а Т_1/2 повышен в 2 раза у пациентов со сниженной функцией печени по сравнению с этими параметрами у здоровых людей. 20 мг/сут — максимальная рекомендуемая доза для пациентов старше 60 лет (см. «Меры предосторожности») из-за риска удлинения интервала QT.

Слабые метаболизаторы CYP2C19. У слабых метаболизаторов CYP2C19 C_max и AUC циталопрама в равновесном состоянии были повышены на 68 и 107% соответственно. Циталопрам в дозе 20 мг/сут — максимальная рекомендуемая доза для слабых метаболизаторов CYP2C19 (см. «Меры предосторожности») из-за риска удлинения интервала QT.

Слабые метаболизаторы CYP2D6. Равновесные уровни циталопрама значимо не отличались у слабых и сильных метаболизаторов CYP2D6.

Снижение функции почек. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек пероральный клиренс циталопрама был снижен на 17% по сравнению со здоровыми людьми. У таких пациентов корректировка дозы не рекомендуется. Нет информации о фармакокинетических параметрах циталопрама у пациентов c выраженной почечной недостаточностью (при Cl креатинина менее 20 мл/мин).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. Оценка канцерогенности циталопрама проводилась у мышей линии NMRI/BOM и крыс линии COBS WI, получавших его с пищей в течение 18 и 24 мес соответственно. У мышей, получавших дозы до 240 мг/кг/сут (в 20 раз выше МРДЧ 60 мг/сут, из расчета площади поверхности тела в мг/м²), канцерогенного действия не обнаружено. У крыс, получавших дозы 8 или 24 мг/кг/сут (примерно в 1,3 и 4 раза превышают МРДЧ соответственно, из расчета площади поверхности тела в мг/м²), была повышена частота возникновения мелкоклеточного рака кишечника. Значимость полученных данных для человека неизвестна.

Мутагенность. Циталопрам проявлял мутагенную активность в in vitro тесте выявления обратных мутаций у бактерий (тест Эймса) у двух из пяти штаммов бактерий (Salmonella TA98 и TA1537) при отсутствии метаболической активации. Отмечен кластогенный эффект в in vitro тесте выявления хромосомных аберраций на клетках легких китайского хомячка в присутствии и отсутствии метаболической активации. Не выявлено мутагенной активности в in vitro тесте оценки генных мутаций в клетках млекопитающих с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой (HPRT) на клетках лимфомы мышей и в двойном in vitro/in vivo тесте внепланового синтеза ДНК на гепатоцитах крыс. Показано, что циталопрам не проявлял кластогенной активности в in vitro тесте выявления хромосомных аберраций на культуре лимфоцитов периферической крови человека и в двух in vivo микроядерных тестах у мышей.

Влияние на фертильность. При применении циталопрама внутрь у 16 самцов и 24 самок крыс до и в течение спаривания и беременности в дозах 32, 48 и 72 мг/кг/сут, спаривание было снижено при всех исследованных дозах, а фертильность снижалась при дозах ≥32 мг/кг/сут (примерно в 5 раз превышающих МРДЧ — 60 мг/сут, рассчитанную на основе площади поверхности тела в мг/м²). Продолжительность периода беременности увеличивалась при дозе 48 мг/кг/сут (примерно в 8 раз выше МРДЧ).

Токсикология у животных

Изменения сетчатки у крыс

Патологические изменения (дегенерация/атрофия) наблюдались в сетчатке крыс-альбиносов в двухлетнем исследовании канцерогенности циталопрама. Наблюдалось увеличение как частоты, так и тяжести патологии сетчатки как у самцов, так и у самок крыс, получавших 80 мг/кг/сут (в 13 раз больше максимальной рекомендованной суточной дозы для человека 60 мг из расчета в мг/м²). Аналогичных результатов не было у крыс, получавших в течение двух лет 24 мг/кг/сут, у мышей, получавших в течение 18 мес дозы до 240 мг/кг/сут, или у собак, получавших в течение одного года дозы до 20 мг/кг/сут (в 4, 20 и 10 раз соответственно выше максимальной рекомендованной суточной дозы для человека из расчета в мг/м²).

Дополнительные исследования для изучения механизма развития этой патологии не проводились, и потенциальное значение этого эффекта у людей не установлено.

Сердечно-сосудистые изменения у собак

В одногодичном токсикологическом исследовании 5 из 10 собак породы бигль, получавших пероральные дозы 8 мг/кг/сут (в 4 раза превышающие максимальную рекомендованную суточную дозу для человека 60 мг из расчета в мг/м²), внезапно умерли между 17-й и 31-й нед после начала применения дозы. Хотя соответствующие данные этого исследования недоступны для прямого сравнения плазменных уровней циталопрама и его метаболитов, ДЦТ и ДДЦТ с уровнями, которые достигались у людей, фармакокинетические данные показывают, что относительная экспозиция метаболитов у собак по сравнению с экспозицией у человека была больше, чем циталопрама. Случаев внезапной смерти не наблюдалось у крыс при дозах до 120 мг/кг/сут, которые создавали уровни циталопрама, ДЦТ и ДДЦТ в плазме, аналогичные тем, которые наблюдались у собак при дозах 8 мг/кг/сут. Последующее исследование при в/в дозировании продемонстрировало, что у собак породы бигль ДДЦТ вызывал удлинение интервала QT, известный фактор риска наблюдавшегося исхода у собак. Этот эффект наблюдался у собак при дозах, создающих уровни C_max ДДЦТ в плазме от 810 до 3250 нМ (в 39–155 раз больше среднего C_ss ДДЦТ в плазме, измеренного при максимальной рекомендованной суточной дозе для человека 60 мг). У собак C_max ДДЦТ в плазме приблизительно равны C_max в плазме циталопрама, тогда как у людей C_ss ДДЦТ в плазме составляют менее 10% от C_ss циталопрама в плазме. Оценка концентраций ДЦТ в плазме у 2020 людей, принимавших циталопрам, показала, что уровни ДДЦТ редко превышали 70 нМ; самый высокий измеренный уровень ДДЦТ при передозировке у человека составил 138 нМ. Хотя ДДЦТ обычно присутствует у людей в меньших количествах, чем у собак, неизвестно, есть ли индивидуумы, у которых могут достигаться более высокие уровни ДДЦТ. Возможность того, что ДЦТ, основной метаболит у людей, может увеличивать интервал QT у собак, непосредственно не исследовалась, потому что ДЦТ быстро превращается в ДДЦТ у этого вида животных.

Клинические исследования

Эффективность циталопрама при лечении депрессии была установлена в 2 плацебо-контролируемых исследованиях (продолжительностью 4–6 нед) у взрослых амбулаторных больных (возраст 18–66 лет), соответствующих критерию большого депрессивного расстройства (БДР) (DSM-III или DSM-III-R).

Исследование 1 — 6-недельное испытание, в котором пациенты получали фиксированные дозы циталопрама 10, 20, 40 и 60 мг/сут, показало, что циталопрам в дозах 40 и 60 мг/сут был эффективен по оценке общего балла Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D,шкала Гамильтона для оценки депрессии), пункту оценки депрессивного настроения HAMD (пункт 1), Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS, шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга) и Clinical Global Impression (CGI) Severity (CGI, шкала общего клинического впечатления – тяжесть заболевания). Это исследование не показало явного эффекта доз 10 и 20 мг/сут, а доза 60 мг/сут не была более эффективной, чем доза 40 мг/сут.

В исследовании 2 — 4-недельном плацебо-контролируемом испытании у пациентов с депрессией, 85% из которых соответствовали критериям меланхолии, начальная доза составляла 20 мг/сут с последующим титрованием до максимально переносимой дозы или максимальной дозы 80 мг/сут. Пациенты, получавшие циталопрам, показали значительно большее улучшение, чем пациенты, получавшие плацебо, по общему баллу HAMD, пункту 1 HAMD и показателю CGI Severity.

В трех дополнительных плацебо-контролируемых исследованиях депрессии разница в ответе на лечение у пациентов, получавших циталопрам, и пациентов, получавших плацебо, не была статистически значимой, возможно, из-за высокой скорости спонтанного ответа, меньшего размера выборки или, в случае одного исследования, очень низкой дозы.

В двух долгосрочных исследованиях пациенты с депрессией, которые ответили на циталопрам в течение первых 6 или 8 нед неотложного лечения (фиксированные дозы 20 или 40 мг/сут в одном исследовании и гибкие дозы 20–60 мг/сут во втором исследовании), были рандомизированы для продолжения приема циталопрама или плацебо. В обоих исследованиях у пациентов, продолжавших лечение циталопрамом, была значительно меньшая частота рецидивов в течение последующих 6 мес по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В исследовании с фиксированными дозами снижение частоты рецидивов депрессии было сходным у пациентов, получавших 20 или 40 мг/сут циталопрама.

Анализ взаимосвязи исхода лечения и возраста, пола и расы не показал какого-либо отличительного ответа на основе этих характеристик пациентов.

Сравнение результатов клинических испытаний

При клинической разработке всех антидепрессантов наблюдались весьма вариабельные результаты. Более того, в тех обстоятельствах, когда ЛС не изучали в одном и том же контролируемом клиническом исследовании, сравнения результатов исследований, оценивающих эффективность различных антидепрессантов, по своей сути ненадежны. Поскольку условия тестирования (например, выборка пациентов, исследователи, применяемые и сравниваемые при лечении дозы, оценка результатов и пр.) различаются в разных испытаниях, практически невозможно отличить разницу в действии ЛС от различий, связанных с одним из смешанных вышеперечисленных факторов.

Циталопрам показан для лечения депрессии.

Эффективность циталопрама при лечении депрессии была установлена в 4–6 недельных контролируемых клинических испытаниях у амбулаторных больных, диагноз которых наиболее близко соответствовал категории большого депрессивного расстройства по DSM-III и DSM-III-R (см. Клинические исследования).

Большой депрессивный эпизод (DSM-IV) подразумевает выраженное и относительно стойкое (почти ежедневно в течение как минимум 2 нед) депрессивное или дисфорическое настроение, которое обычно мешает повседневной деятельности, и включает как минимум пять из следующих девяти симптомов: подавленное настроение, потеря интереса к обычной деятельности, значительное изменение массы тела и/или аппетита, инсомния или гиперсомния, психомоторное возбуждение или заторможенность, повышенная утомляемость, чувство вины или никчемности, замедленное мышление или нарушение концентрации внимания, попытка суицида или суицидальные мысли.

Антидепрессивное действие циталопрама у госпитализированных пациентов с депрессией не было должным образом изучено.

Эффективность циталопрамa в поддержании антидепрессивного ответа в течение до 24 нед после 6–8 нед неотложной терапии была продемонстрирована в двух плацебо-контролируемых испытаниях (см. Клинические исследования). Тем не менее, в случае применения циталопрама в течение длительного времени, врач должен периодически переоценивать долгосрочную пользу ЛС для отдельного пациента.

Применение ингибиторов МАО, предназначенных для лечения психических расстройств, с циталопрамом или в течение 14 дней после прекращения лечения циталопрамом противопоказано из-за повышенного риска развития серотонинового синдрома. Применение циталопрама в течение 14 дней после прекращения приема ингибиторов МАО, предназначенных для лечения психических расстройств, также противопоказано (см. «Меры предосторожности»).

Начало приема циталопрама у пациента, получающего ингибиторы МАО, например линезолид или метилтиониния хлорид в/в, также противопоказано из-за повышенного риска развития серотонинового синдрома (см. «Меры предосторожности»).

Одновременное применение у пациентов, принимающих пимозид, противопоказано (см. «Меры предосторожности»).

Циталопрам противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к нему.

Беременность

Категория действия на плод по FDA — C.

В исследованиях репродукции у животных было показано, что циталопрам оказывает неблагоприятное действие на эмбриофетальное и постнатальное развитие, включая тератогенные эффекты при применении в дозах, превышающих терапевтические дозы для человека.

В двух исследованиях эмбриофетального развития у крыс пероральное применение циталопрама (32, 56 или 112 мг/кг/сут) у беременных животных в период органогенеза приводило к снижению роста и выживаемости эмбриона/плода и увеличению частоты аномалий плода (включая сердечно-сосудистые и дефекты скелета) при высокой дозе, которая примерно в 18 раз превышает МРДЧ 60 мг/сут на основе площади поверхности тела (мг/м²). Эта доза также была ассоциирована с материнской токсичностью (клинические признаки, снижение массы тела). Доза 56 мг/кг/сут, примерно в 9 раз превышающая МРДЧ из расчета в мг/м², не оказывала влияния на развитие. В исследовании у кроликов каких-либо побочных эффектов на развитие эмбриона/плода не наблюдалось при дозах до 16 мг/кг/сут, примерно в 5 раз больше МРДЧ из расчета в мг/м². Таким образом, тератогенные эффекты наблюдались при дозе, токсичной для самки, у крыс и не наблюдались у кроликов.

При применении у самок крыс циталопрама (4,8; 12,8 или 32 мг/кг/сут) на поздних сроках беременности и до окончания вскармливания повышенная смертность потомства в течение первых 4 дней после рождения и стойкая задержка роста потомства наблюдались при наивысшей дозе, примерно в 5 раз превышающей МРДЧ из расчета в мг/м². Доза, не оказывающая эффекта, 12,8 мг/кг/сут, примерно в 2 раза превышает МРДЧ из расчета в мг/м². Сходные эффекты по влиянию на смертность и рост потомства наблюдались при применении у самок на протяжении всей беременности и в начале лактации циталопрама в дозах ≥24 мг/кг/сут, что примерно в 4 раза больше МРДЧ из расчета в мг/м². Доза, не оказывающая эффекта, в этом исследовании не определялась.

Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин, поэтому циталопрам следует принимать во время беременности только в случае, если возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Нетератогенные эффекты при беременности

У новорожденных, которые подвергались воздействию циталопрама и других СИОЗС или СИОЗСН в конце III триместра беременности матери, развивались осложнения, требующие продления госпитализации, поддержания дыхания и питания через зонд. Такие осложнения могут проявляться немедленно после родоразрешения. Отмеченные клинические симптомы включали респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильную температуру, затруднения при кормлении, рвоту, гипогликемию, гипотонию, гипертонус, гиперрефлексию, тремор, нервное возбуждение, раздражительность и постоянный плач. Эти симптомы связаны либо с прямым токсическим действием СИОЗС и СИОЗСН, либо, возможно, являются проявлениями синдрома отмены у новорожденного. Следует отметить, что в некоторых случаях клиническая картина была сходна с развитием серотонинового синдрома (см. «Меры предосторожности», Серотониновый синдром).

У младенцев, которые подверглись воздействию СИОЗС во время беременности матери, может быть повышен риск развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных (ПЛГН). ПЛГН встречается в 1–2 случаях на 1000 живорождений в популяции в целом и ассоциирована со значительной неонатальной заболеваемостью и смертностью. Некоторые недавние эпидемиологические исследования предполагают положительную статистическую связь между применением СИОЗС (включая циталопрам) во время беременности и ПЛГН. Другие исследования не показывают значимой статистической связи.

Следует также обратить внимание на результаты проспективного долгосрочного исследования у 201 беременной женщины с БДР в анамнезе, которые или лечились антидепрессантами, или принимали антидепрессанты менее чем за 12 нед до последнего менструального периода и находились в ремиссии. У женщин, которые прекратили прием антидепрессантов во время беременности, значительно увеличилось количество рецидивов БДР по сравнению с теми женщинами, которые продолжали принимать антидепрессанты на протяжении всей беременности.

При лечении беременной женщины циталопрамом врач должен тщательно учитывать как потенциальные риски приема СИОЗС, так и установленные преимущества лечения депрессии антидепрессантами. Это решение может быть принято только в индивидуальном порядке.

Роды и родоразрешение

Влияние циталопрамa на роды и родоразрешение у человека неизвестно.

Грудное вскармливание

Как было обнаружено для многих других ЛС, циталопрам экскретируется в грудное молоко женщин. Имеются два сообщения о младенцах, у которых была чрезмерная сонливость, снижение питания и потеря массы тела, ассоциированные с грудным вскармливанием матерью, принимавшей циталопрам; в одном случае сообщалось, что ребенок полностью восстановился после прекращения приема циталопрама его матерью, а во втором случае информации о последующем наблюдении не было. Решение о продолжении или прекращении либо кормления грудью, либо терапии циталопрамом должно учитывать риски воздействия циталопрама на младенца и преимущества лечения циталопрамом для матери.

Программа премаркетинговой оценки циталопрама включала экспозицию циталопрама у пациентов и/или здоровых добровольцев из 3 различных групп исследований: 429 здоровых добровольцев в клинических  фармакологических/фармакокинетических исследованиях; 4422 пациента в контролируемых и неконтролируемых клинических испытаниях, что соответствует экспозиции примерно 1370 пациенто-лет. Кроме того, были получены данные о более 19000 пациентов, принимавших циталопрам, главным образом из открытых европейских постмаркетинговых исследований. Условия и продолжительность лечения циталопрамом сильно варьировали и включали (в пересекающихся категориях) открытые и двойные слепые исследования, исследования у пациентов в стационаре и амбулаторных пациентов, исследования фиксированных доз и с титрованием дозы, исследования с краткосрочной и долгосрочной экспозицией. Неблагоприятные реакции оценивались путем сбора данных о нежелательных явлениях, результатах физикальных исследований, показателях жизненно важных функций, массы тела, лабораторных анализов, ЭКГ и результатов офтальмологических исследований.

Неблагоприятные события во время экспозиции были получены в основном путем общего опроса и зарегистрированы клиническими исследователями с использованием терминологии по своему выбору. Поэтому невозможно точно определить процент пациентов, у которых наблюдались побочные эффекты, без предварительной группировки схожих типов нежелательных явлений в меньшее количество стандартизованных категорий событий. В следующих таблицах и перечислениях для классификации нежелательных явлений, о которых сообщалось, использовалась стандартная терминология ВОЗ.

Зафиксированная частота нежелательных явлений представляет собой долю лиц, имевших нежелательное явление указанного типа по крайней мере 1 раз во время лечения. Нежелательное явление считалось связанным с лечением, если оно произошло впервые или ухудшилось во время получаемой терапии после исходной оценки.

Неблагоприятные события, наблюдавшиеся в краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях

Нежелательные явления, ассоциированные с прекращением лечения. По результатам плацебо-контролируемых испытаний продолжительностью до 6 нед 16% из 1063 пациентов, получавших циталопрам в дозах от 10 до 80 мг/сут, прервали лечение из-за возникновения побочных эффектов, в сравнении с 8% из 446 пациентов, получавших плацебо. Побочные эффекты, связанные с прекращением лечения и признанные обусловленными циталопрамом (т.е. ассоциированные с прекращением приема по крайней мере у 1% пациентов, получавших циталопрам, по крайней мере в 2 раза чаще плацебо), представлены в таблице 1. Следует отметить, что один пациент может указывать более чем одну причину прекращения приема и учитываться в этой таблице более одного раза.

Таблица 1

Побочные эффекты, ассоциированные с прекращением лечения в краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях депрессии

Нежелательные явления, возникавшие у 2% или более пациентов, получавших циталопрам. В таблице 2 представлена частота побочных эффектов, округленная до ближайшего процента, которые наблюдались в плацебо-контролируемых испытаниях продолжительностью до 6 нед в ходе лечения 1063 пациентов с депрессией, получавших циталопрам в дозах от 10 до 80 мг/сут. Включены события, зафиксированные у 2% или более пациентов, получавших циталопрам, и встречавшихся чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.

Следует знать, что эти цифры не могут использоваться для прогнозирования частоты нежелательных явлений в ходе обычной медицинской практики, когда характеристики пациента и другие факторы отличаются от тех, которые превалировали в клинических испытаниях. Точно так же указанные частоты нельзя сравнивать с цифрами, полученными в результате других клинических исследований, включающих различные методы лечения, применения и исследователей. Приведенные цифры, однако, предоставляют врачу некоторую основу для оценки относительного вклада ЛС и немедикаментозных факторов в частоту нежелательных явлений в исследуемой популяции.

Единственным часто наблюдаемым нежелательным явлением, которое было отмечено у пациентов, принимавших циталопрам, с частотой 5% или выше и по крайней мере в 2 раза чаще, чем при приеме плацебо, было нарушение эякуляции (в первую очередь задержка эякуляции) у пациентов мужского пола (см. таблицу 2).

Таблица 2

Побочные эффекты, возникшие во время лечения: частота в плацебо-контролируемых клинических испытаниях¹

¹ События, о которых сообщали не менее чем 2% пациентов, получавших циталопрам, за исключением следующих событий, частота которых при приеме плацебо была ≥частоты при приеме циталопрама: головная боль, астения, головокружение, запор, пальпитация, нарушение зрения, нарушение сна, нервозность, фарингит, нарушение мочеиспускания, боль в спине.

² Фиксировалась только у женщин: N=638 (циталопрам), N=252 (плацебо).

³ В основном задержка эякуляции.

⁴ Фиксировалась только у мужчин: N=425 (циталопрам), N=194 (плацебо).

Зависимость нежелательных явлений от дозы. Возможная взаимосвязь между принятой дозой циталопрама и частотой побочных эффектов была изучена в исследовании с фиксированной дозой у пациентов с депрессией, получавших плацебо или циталопрам в дозах 10, 20, 40 и 60 мг. С использованием Jonckheer’s теста выявлена положительная корреляция (p<0,05) для следующих побочных эффектов: утомляемость, импотенция, инсомния, усиление потоотделения, сонливость, зевота.

Мужская и женская сексуальная дисфункция при приеме СИОЗС. Несмотря на то что изменения полового влечения, сексуальной активности и сексуального удовлетворения часто возникают как проявления психического расстройства, они также могут быть следствием медикаментозного лечения. В частности, некоторые данные свидетельствуют о том, что СИОЗС могут вызывать такие нежелательные сексуальные события. Однако надежные оценки частоты и тяжести неблагоприятных событий, связанных с сексуальным желанием, активностью и удовлетворением, получить трудно, отчасти потому что пациенты могут неохотно обсуждать их с врачом. Соответственно, сообщения о случаях оценки частоты неудачного сексуального опыта и активности, указанные в описании, могут не соответствовать фактической частоте этих случаев.

В таблице ниже показана частота нежелательных сексуальных реакций, о которых сообщали по крайней мере 2% пациентов, принимавших циталопрам, в объединенных плацебо-контролируемых клинических испытаниях у пациентов с депрессией.

Таблица 3

Наиболее распространенные нежелательные сексуальные реакции в объединенных плацебо-контролируемых клинических испытаниях у мужчин с депрессией

У женщин, страдающих депрессией и получавших циталопрам, зарегистрированные случаи снижения либидо и аноргазмии составили 1,3% (N=638) и 1,1% (N=252) соответственно.

Нет адекватно разработанных исследований для изучения сексуальной дисфункции при лечении циталопрамом.

Сообщалось о приапизме при приеме всех СИОЗС.

Хотя трудно определить точный риск сексуальной дисфункции, ассоциированной с применением СИОЗС, врачи должны регулярно спрашивать о таких возможных побочных эффектах.

Изменение жизненно важных функций. Группы циталопрама и плацебо сравнивали по среднему изменению от исходного уровня жизненно важных функций (пульс, сАД, дАД) и доле пациентов, соответствующих критериям потенциально клинически значимых изменений по сравнению с исходным уровнем в показателях этих переменных. Этот анализ не выявил каких-либо клинически важных изменений жизненно важных функций, связанных с лечением циталопрамом. Кроме того, сравнение показателей жизненно важных функций в положении лежа на спине и стоя при приеме циталопрама и плацебо показало, что лечение циталопрамом не связано с ортостатическими изменениями.

Изменение массы тела. В контролируемых испытаниях снижение массы тела составило около 0,5 кг (изменений в группе плацебо не было).

Изменение лабораторных показателей. Группы циталопрама и плацебо сравнивали в отношении среднего изменения по сравнению с исходным уровнем химических элементов сыворотки, гематологии и анализа мочи, и доли пациентов, соответствующих критериям потенциально клинически значимых изменений этих переменных по сравнению с исходным уровнем. Этот анализ не выявил клинически значимых изменений в параметрах лабораторных тестов, связанных с лечением циталопрамом.

Изменения ЭКГ. Во всестороннем исследовании интервала QT было обнаружено, что прием циталопрама ассоциирован с дозозависимым увеличением интервала QTc (см. «Меры предосторожности», Удлинение интервала QT и torsade de pointes).

ЭКГ в группе циталопрама (N=802) и плацебо (N=241) сравнивали в отношении outliers (выбросы — результаты измерения, выделяющиеся из общей выборки), которые были определены как зафиксированные у пациентов с изменениями QTc более 60 мс от исходного уровня или абсолютными значениями более 500 мс после приема дозы и у субъектов с увеличением ЧСС до более 100 уд./мин или снижением до менее 50 уд./мин с изменением на 25% от исходного уровня (выбросы при тахикардии или брадикардии соответственно). В группе циталопрама 1,9% пациентов имели отклонение от исходного уровня QТcF >60 мс по сравнению с 1,2% пациентов в группе плацебо. Ни у одного из пациентов в группе плацебо после приема дозы не было зафиксировано QTcF >500 мс по сравнению с 0,5% пациентов в группе циталопрама. Частота выскочивших значений при тахикардии составила 0,5% в группе циталопрама и 0,4% в группе плацебо. Частота выскочивших значений при брадикардии составила 0,9% в группе циталопрама и 0,4% в группе плацебо.

Другие события, наблюдавшиеся во время премаркетинговой оценки циталопрама гидробромида

Следующий перечень терминов ВОЗ отражает побочные эффекты, как они определены в начале раздела, возникшие во время лечения, о которых сообщали пациенты, получавшие циталопрам в многократных дозах в диапазоне от 10 до 80 мг/сут во время любой фазы испытания, из премаркетинговой базы данных, включающей 4422 пациентов. Включены все зарегистрированные события, за исключением тех, которые уже перечислены в таблице 2 или где-либо еще в описании, тех событий, для которых связь с ЛС была отдаленной, тех событий, которые были настолько общими, что были неинформативными, и тех, которые были отмечены только у одного пациента. Важно подчеркнуть, что, хотя события, о которых сообщалось, произошли во время лечения циталопрамом, они не обязательно были вызваны им.

События далее классифицируются по системам организма и перечислены в порядке убывания частоты в соответствии со следующими определениями: частые нежелательные явления — это те, которые встречаются в 1 или более случаях по крайней мере у 1/100 пациентов; нечастые — наблюдаются у 1/100–1/1000 пациентов; редкие — у менее чем 1/1000 пациентов.

Со стороны ССС: часто — тахикардия, постуральная гипотензия, гипотензия; нечасто — гипертензия, брадикардия, отек (конечностей), стенокардия, экстрасистолия, сердечная недостаточность, приливы крови к лицу, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, ишемия миокарда; редко — транзиторная ишемическая атака, флебит, фибрилляция предсердий, остановка сердца, блокада ножки пучка Гиса.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: часто — парестезия, мигрень; нечасто — гиперкинезия, вертиго, гипертензия, экстрапирамидные расстройства, судороги ног, непроизвольные сокращения мышц, гипокинезия, невралгия, дистония, аномальная походка, гипестезия, анаксия; редко — нарушение координации движений, гиперестезия, птоз, ступор.

Со стороны эндокринной системы: редко — гипотиреоз, зоб, гинекомастия.

Со стороны ЖКТ: часто — повышение слюноотделения, метеоризм; нечасто — гастрит, гастроэнтерит, стоматит, отрыжка, геморрой, дисфагия, скрежетание зубами, гингивит, эзофагит; редко — колит, язвенная болезнь желудка, холецистит, желчно-каменная болезнь, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальный рефлюкс, глоссит, желтуха, дивертикулит, ректальное кровотечение, икота.

Общие: нечасто — прилив жара, озноб, непереносимость алкоголя, обморок, гриппоподобные симптомы; редко — поллиноз.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — пурпура, анемия, носовое кровотечение, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия; редко — ТЭЛА, гранулоцитопения, лимфоцитоз, лимфопения, гипохромная анемия, нарушение коагуляции, кровоточивость десен.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: часто — снижение массы тела, повышение массы тела; нечасто — повышение уровня печеночных ферментов, жажда, сухость глаз, повышение ЩФ, нарушение толерантности к глюкозе; редко — билирубинемия, гипокалиемия, ожирение, гипогликемия, гепатит, обезвоживание.

Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто — артрит, мышечная слабость, боль в костях; редко — бурсит, остеопороз.

Нарушение психики: часто — нарушение концентрации внимания, амнезия, апатия, депрессия, повышение аппетита, обострение депрессии, попытка суицида, спутанность сознания; нечасто — повышение либидо, агрессивная реакция, паронирия, лекарственная зависимость, деперсонализация, галлюцинации, эйфория, психотическая депрессия, бред, параноидальная реакция, эмоциональная лабильность, паническая реакция, психоз; редко — кататоническая реакция, меланхолия.

Со стороны репродуктивной системы¹: часто — аменорея; нечасто — галакторея, боль в молочной железе, увеличение молочной железы, вагинальное кровотечение.

¹ Фиксировались только у женщин: N=2955.

Со стороны респираторной системы: часто — кашель; нечасто — бронхит, одышка, пневмония; редко — астма, ларингит, бронхоспазм, пневмонит, увеличение количества мокроты.

Со стороны кожи и ее придатков: часто — сыпь, кожный зуд; нечасто — реакция фоточувствительности, крапивница, угри, изменение цвета кожи, экзема, алопеция, дерматит, сухость кожи, псориаз; редко — гипертрихоз, снижение потоотделения, меланоз, кератит, целлюлит, анальный зуд.

Со стороны органов чувств: часто — нарушение аккомодации, извращение вкуса; нечасто — шум в ушах, конъюнктивит, боль в глазах; редко — мидриаз, светобоязнь, диплопия, аномальное слезотечение, катаракта, потеря вкуса.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — полиурия; нечасто — частое мочеиспускание, недержание мочи, задержка мочи,  дизурия; редко — отек лица, гематурия, олигурия, пиелонефрит, камень в почке, почечная боль.

Другие события, наблюдавшиеся в период постмаркетинговой оценки циталопрама гидробромида

По оценкам, с момента появления на фармацевтическом рынке циталопрам принимали более 30 млн пациентов. Хотя причинно-следственная связь с лечением циталопрамом не была обнаружена, сообщалось, что следующие побочные эффекты были по времени ассоциированы с лечением циталопрамом и не были описаны в других разделах: острая почечная недостаточность, акатизия, аллергическая реакция, анафилаксия, ангионевротический отек, хореоатетоз, боль в груди, делирий, дискинезия, экхимоз, эпидермальный некролиз, многоформная эритема, желудочно-кишечное кровотечение, закрытоугольная глаукома, grand mal судороги, гемолитическая анемия, некроз печени, миоклонус, нистагм, панкреатит, приапизм, пролактинемия, снижение  протромбина, удлинение интервала QT, рабдомиолиз, спонтанный выкидыш, тромбоцитопения, тромбоз, желудочковая аритмия, torsade de pointes и синдром отмены.

Злоупотребление и зависимость

Класс контролируемых субстанций. Циталопрама гидробромид не является контролируемым веществом.

Физическая и психологическая зависимость. Исследования на животных показывают, что вероятность злоупотребления циталопрамом низкая. Циталопрам систематически не изучали у человека на предмет потенциального злоупотребления, толерантности или физической зависимости. Клинический премаркетинговый опыт оценки циталопрама не выявил какой-либо тенденции к лекарственнозависимому поведению. Однако эти наблюдения не были систематическими и на основе этого ограниченного опыта невозможно предсказать, в какой степени ЛС, активное в отношении ЦНС, будет использоваться не по назначению и/или приводить к злоупотреблению в постмаркетинговый период. Поэтому при назначении циталопрама врач должен тщательно обследовать пациентов на предмет злоупотребления ЛС в анамнезе, и за такими пациентами следует внимательно наблюдать на предмет возникновения признаков неправильного использования или злоупотребления (например, развитие толерантности, увеличение дозы, лекрственнозависимое поведение).

Данные ингибирования изоферментов in vitro не выявили ингибирующего действия циталопрама на CYP3A4, CYP2C9 или CYP2E1, но предполагают, что он является слабым ингибитором CYP1A2, CYP2D6 и CYP2C19. Можно ожидать, что циталопрам будет иметь небольшое ингибирующее действие на метаболизм in vivo, опосредованный этими изоферментами. Однако данные in vivo для решения этого вопроса ограничены.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2C19

Поскольку CYP3A4 и CYP2C19 являются основными изоферментами, участвующими в метаболизме циталопрама, ожидается, что сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол и макролиды) и сильные ингибиторы CYP2C19 (например,  омепразол) могут снижать клиренс циталопрама. Однако одновременный прием циталопрама и сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола не оказывал значимого влияния на фармакокинетику циталопрама. Циталопрам в дозе 20 мг/сут — максимальная рекомендуемая доза для пациентов, принимающих одновременно циметидин или другой ингибитор CYP2C19, из-за риска удлинения интервала QT (см. «Меры предосторожности»).

Ингибиторы CYP2D6

Совместное применение ЛС, ингибирующего CYP2D6, с циталопрамом вряд ли окажет клинически значимое влияние на метаболизм циталопрама, судя по результатам исследования у слабых метаболизаторов CYP2D6.

Серотонинергические ЛС

См. «Противопоказания», «Меры предосторожности».

Триптаны

Имеются редкие постмаркетинговые сообщения о серотониновом синдроме при приеме СИОЗС и триптана. Если сопутствующее лечение циталопрамом с триптаном клинически оправдано, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно во время начала лечения и увеличения дозы (см. «Меры предосторожности», Серотониновый синдром).

ЛС, действующие на ЦНС

Учитывая основные эффекты циталопрама на ЦНС, следует соблюдать осторожность при его приеме в сочетании с другими ЛС центрального действия.

Алкоголь

Хотя циталопрам не потенцировал когнитивные и двигательные эффекты алкоголя в клинических испытаниях, употребление алкоголя пациентами с депрессией, принимающими циталопрам, как и других психотропных ЛС, не рекомендуется.

Ингибиторы МАО

См. «Противопоказания», «Меры предосторожности».

ЛС, нарушающие гемостаз (в т.ч. НПВС, ацетилсалициловая кислота, варфарин)

Высвобождение серотонина тромбоцитами играет важную роль в гемостазе. Эпидемиологические исследования случай-контроль и когортного дизайна, которые продемонстрировали связь применения психотропных ЛС, препятствующих обратному захвату серотонина, и возникновения кровотечения из верхних отделов ЖКТ, также показали, что одновременное применение НПВС или ацетилсалициловой кислоты может потенцировать риск развития кровотечения. Сообщалось об изменении антикоагулянтных эффектов, включая усиление кровотечения, при одновременном применении СИОЗС и СИОЗСН с варфарином. Пациенты, получающие терапию варфарином, должны находиться под тщательным наблюдением при начале или прекращении приема циталопрама.

Циметидин

У людей, которые получали циталопрам в дозе 40 мг/сут в течение 21 дня, комбинированное применение 400 мг циметидина дважды в день в течение 8 дней приводило к увеличению AUC и C_max циталопрама на 43 и 39% соответственно.

Циталопрам 20 мг/сут — максимальная рекомендуемая доза для пациентов, принимающих одновременно циметидин, из-за риска удлинения интервала QT (см. «Меры предосторожности»).

Дигоксин

У людей, которые в течение 21 дня получали циталопрам в дозе 40 мг/сут, комбинированное применение циталопрама и дигоксина (однократная доза 1 мг) существенно не влияло на фармакокинетику циталопрама или дигоксина.

Литий

Сочетанное применение циталопрама (40 мг/сут в течение 10 дней) и лития (30 ммоль/сут в течение 5 дней) не оказывало значимого влияния на фармакокинетику циталопрама или лития. Тем не менее уровень лития в плазме следует контролировать с соответствующей корректировкой его дозы в соответствии со стандартной клинической практикой. Поскольку литий может усиливать серотонинергические эффекты циталопрама, следует соблюдать осторожность при одновременном применении циталопрама и лития.

Пимозид

В контролируемом исследовании прием пимозида в однократной дозе 2 мг совместно с циталопрамом в дозе 40 мг, принимаемым 1 раз в день в течение 11 дней, был ассоциирован со средним увеличением значений QTc примерно на 10 мс по сравнению с пимозидом, принимаемым отдельно. Циталопрам не изменял среднюю AUC или C_max пимозида. Механизм этого ФДВ неизвестен.

Теофиллин

Комбинированный прием циталопрама (40 мг/сут в течение 21 дня) и субстрата CYP1A2 теофиллина (однократная доза 300 мг) не влиял на фармакокинетику теофиллина. Влияние теофиллина на фармакокинетику циталопрама не оценивали.

Суматриптан

Имеются редкие постмаркетинговые отчеты о пациентах, у которых развилась слабость, гиперрефлексия и нарушение координации движений после приема СИОЗС и суматриптана. Если сопутствующее лечение суматриптаном и СИОЗС (например, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам) клинически оправдано, рекомендуется соответствующее наблюдение за пациентом.

Варфарин

Применение циталопрама в дозе 40 мг/сут в течение 21 дня не влияло на фармакокинетику варфарина, субстрата CYP3A4.  ПВ увеличивалось на 5%, клиническое значение этого неизвестно.

Карбамазепин

Комбинированный прием циталопрама (40 мг/сут в течение 14 дней) и карбамазепина (титрованная доза до 400 мг/сут в течение 35 дней) не оказывал значимого влияния на фармакокинетику карбамазепина, субстрата CYP3A4. Хотя C_min циталопрама в плазме крови не изменялась, принимая во внимание фермент-индуцирующие свойства карбамазепина, следует учитывать возможность того, что карбамазепин может увеличивать клиренс циталопрама, если эти два ЛС применяются одновременно.

Триазолам

Комбинированное применение циталопрама (титровано до 40 мг/сут в течение 28 дней) и субстрата CYP3A4 триазолама (однократная доза 0,25 мг) не оказывало значимого влияния на фармакокинетику циталопрама или триазолама.

Кетоконазол

Комбинированный прием циталопрама (40 мг) и кетоконазола  (200 мг) снижал C_max и AUC кетоконазола на 21 и 10% соответственно и не оказывал существенного влияния на фармакокинетику циталопрама.

Метопролол

Применение циталопрама в дозе 40 мг/сут в течение 22 дней приводило к двукратному увеличению плазменных уровней бета-адреноблокатора метопролола. Повышенные уровни метопролола в плазме были связаны со снижением кардиоселективности. Совместное применение циталопрама и метопролола не оказывало клинически значимого влияния на АД или ЧСС.

Имипрамин и другие трициклические антидепрессанты (ТЦА)

Исследования in vitro показывают, что циталопрам является относительно слабым ингибитором CYP2D6. Сочетанное применение циталопрама (40 мг/сут в течение 10 дней) с ТЦА имипрамином (разовая доза 100 мг), субстратом CYP2D6, не оказывало значимого влияния на плазменные концентрации имипрамина или циталопрама. Однако концентрация дезипрамина, метаболита имипрамина, увеличивалась примерно на 50%. Клиническое значение изменения дезипрамина неизвестно. Тем не менее следует соблюдать осторожность при одновременном применении ТЦА с циталопрамом.

Электросудорожная терапия (ЭСТ)

Нет клинических исследований комбинированного применения ЭСТ и циталопрама.

В клинических испытаниях были сообщения о передозировке циталопрама, включая передозировку до 2000 мг, без ассоциированных фатальных исходов. Во время постмаркетинговой оценки циталопрама сообщалось о передозировке циталопрама, включая передозировку до 6000 мг. Как и в случае с другими СИОЗС, о фатальном исходе у пациентов при передозировке циталопрама сообщалось редко.

Симптомы, наиболее часто сопутствующие передозировке циталопрама, отдельно или в комбинации с другими ЛС и/или алкоголем, включали головокружение, повышенную потливость, тошноту, рвоту, тремор, сонливость и синусовую тахикардию. В более редких случаях наблюдались амнезия, спутанность сознания, кома, судороги, гипервентиляция, цианоз, рабдомиолиз и изменения ЭКГ (включая удлинение QTc, узловой ритм, желудочковую аритмию и очень редкие случаи torsade de pointes). Об острой почечной недостаточности, сопутствующей передозировке, сообщалось очень редко.

Лечение: следует обеспечить и поддерживать проходимость дыхательных путей для обеспечения адекватной вентиляции и оксигенации. Следует рассмотреть вопрос об эвакуации из желудка путем промывания и применения активированного угля. Рекомендуется тщательное наблюдение и мониторинг состояния сердца и показателей жизненно важных функций, а также общая симптоматическая и поддерживающая терапия. Из-за большого V_d циталопрама форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови вряд ли будут эффективны. Специфического антидота циталопрама нет.

При лечении передозировки необходимо учитывать прием других препаратов.

Внутрь. Доза подбирается индивидуально. Начальная доза — 20 мг 1 раз в сутки с увеличение